[發明專利]肼活化空氣氧制備ɑ-羥基-β-二羰基化合物的方法

無效

• 申請號: 201410353424.6
• 申請日: 2014-07-23
• 公開（公告）號: CN104193620A
• 公開（公告）日: 2014-12-10
• 發明（設計）人: 孟慶偉;王亞坤;熊婷;房金海;楊帆;劉廣志
• 申請（專利權）人: 大連理工大學
• 主分類號: C07C67/31
• 分類號: C07C67/31;C07C69/757
• 代理公司: 大連理工大學專利中心 21200
• 代理人: 李寶元;梅洪玉

技術領域

本發明屬于有機合成技術領域，涉及到肼活化空氣氧制備手性及非手性ɑ-羥基-β-二羰基化合物的方法。?

技術背景

具有光學活性的ɑ-羥基-β-二羰基化合物是一類非常重要的結構單元，廣泛的存在于天然產物，手性醫藥及農藥中間體中。值得一提的是，(S)-5-氯-1-氧代茚-2-羥基-2-羧酸甲酯是農藥茚蟲威的重要中間體。對1，3-二羰基化合物進行直接的不對稱ɑ-羥基化反應是獲得該類結構單元最簡單，最直接的方法。近些年來，科研工作者們報道了大量的不對稱合成手性ɑ-羥基β-二羰基化合物的方法，這些方法可以分為兩大類：a)金屬絡合物/活性氧體系。b)有機催化劑/活性氧體系。?

對于金屬絡合物/活性氧體系，文獻(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2004,101,5810–5814)報道了酒石酸衍生的手性配體與四價Ti配位的金屬絡合物為催化劑制備手性ɑ-羥基β-二羰基化合物，但所用催化劑及氧化劑價格昂貴，限制了該方法的應用。這也是金屬絡合催化普遍存在的問題。有機催化方面，文獻(J.Am.Chem.Soc.2009,128,16488-16489)報道了用手性磷酸衍生的布朗斯特酸催化劑不對稱催化ɑ-羥基-β二羰基化合物的方法。該方法可以得到很高對應選擇性的產物(最高99％ee)，但是所用手性磷酸較難合成，價格昂貴，且氧化劑亞硝基苯毒性巨大，不適宜工業生產。?

值得注意的是，分子氧在近些年的研究中得到了越來越多的化學家們的重視，是一種最為理想的氧化劑，因為它的廣泛的來源，以及100％的原子經濟性。近些年來，光致氧化(Photooxygenation)已經成為了一種重要的氧化方法，該?方法通過光活化分子氧來實現氧化過程。文獻(J.Am.Chem.Soc.2004,126,8914–8915)第一次報道了光催化的醛酮不對稱ɑ-羥基化反應，使用氨基酸作為手性催化劑，四苯基卟啉為光敏劑，取得了良好的效果。文獻(Chem?Asian?J.2012,7,2019–2023)報道了首例光催化的β-酮酸酯的不對稱ɑ-羥基化反應，使用金雞納堿衍生的相轉移催化劑，在溫和的條件下即可獲得中等對映選擇性及高產率的氧化產物。除此之外，文獻(Org.Lett.2008,10,1593–1595)報道了亞磷酸三乙酯(P(OEt)₃)作為助劑，分子氧作為氧化劑對于羥吲哚類底物的不對稱ɑ-羥基化反應。但是由于亞磷酸三乙酯/氧氣體系催化活性相對較低，對于底物，溶劑等環境要求苛刻，限制了該方法的應用。盡管對于β-二羰基化合物的ɑ-羥基化反應，科學家們做了大量卓有成效的工作，但是在該反應中使用分子氧作為氧化劑來實現反應過程，仍然是一個巨大的挑戰。?

發明內容

本發明要解決的技術問題是提供一種肼活化空氣氧制備ɑ-羥基-β-二羰基化合物的新方法，使用肼/堿/含有氧分子氣體/溶劑體系，不但可以非常高效的制備外消旋的ɑ-羥基-β-二羰基化合物，外加堿為手性金雞納堿時，更能得到高對映選擇性的ɑ-羥基-β-二羰基化合物。?

一種肼活化空氣氧制備ɑ-羥基-β-二羰基化合物的方法，具體步驟如下：?

以化合物II為反應原料，在溶劑中，堿為催化劑的條件下，有機肼為活化劑，使化合物II與含有分子氧氣體反應，反應溫度為-70℃～50℃，反應時間為2小時到4天，得到化合物I，其中，堿的用量為化合物II的0.1摩爾當量～3摩爾當量；化合物I和化合物II的化學式如下：?

具體合成路徑如下：?

化合物I和化合物II中：?

*表示化合物I的手性中心；?

R₁為氫原子、烷氧基、烷基、環烷基、環烷氧基、苯環、苯氧基環、5-芳香雜環或6-芳香雜環；?

R₂為氫原子、烷基、環烷基、苯環、5-芳香雜環或6-芳香雜環；?

R₃為氫原子、烷氧基、烷基、環烷基、環烷氧基、苯環、苯氧基環、5-芳香雜環或6-芳香雜環；?

R₂和R₃一起形成任選取代的由3-6個成員組成的連接鏈，其中包括至少一個碳原子成員，任選包括不超過兩個以C＝0形式存在的碳成員，任選包括一個自選氮和氧的成員，并且任選與苯環、5-芳香雜環或6-元芳雜環稠和，各環任選被取代。?

在化合物I和化合物II中：?

R₁為烷氧基；?