[發明專利]一種四氫喹唑啉衍生物的制備方法

有效

• 申請號: 201410353285.7
• 申請日: 2014-07-21
• 公開（公告）號: CN104262265A
• 公開（公告）日: 2015-01-07
• 發明（設計）人: 陳芳軍;李書耘;鄧澤平
• 申請（專利權）人: 湖南華騰制藥有限公司
• 主分類號: C07D239/74
• 分類號: C07D239/74
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一種醫藥中間體的新型制備方法，特別涉及2-(戊-3-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-6-甲醛的一種制備方法。?

技術背景

化合物2-(戊-3-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-6-甲醛，英文名為2-(pentan-3-yl)-5,6,7,8-tetrahyd?roquinazoline-6-carbaldehyde，結構式為：?

本化合物2-(戊-3-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-6-甲醛及相關的衍生物在藥物化學及有機合成中具有廣泛應用。目前2-(戊-3-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-6-甲醛的合成較為困難。因此，需要開發一個原料易得，操作方便，反應易于控制，總體收率合適的合成方法。?

發明內容

本發明公開了一種制備2-(戊-3-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-6-甲醛的方法，以對環己酮甲酸乙酯為起始原料，經過成碳碳雙鍵、關環、還原、氧化得到目標產物5，合成路線如下。?

合成路線如圖1所示。合成步驟如下：?

(1)以對環己酮甲酸乙酯為起始原料，經過成碳碳雙鍵反應得到2；?

(2)把2與2-乙基丁脒進行關環反應，得到3；?

(3)把3進行還原反應得到4；?

(4)把4進行氧化反應得到目標產物5，?

在一優選的實施方式中，所述的成碳碳雙鍵反應制備化合物2所用的試劑選自N,N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛；所述的關環反應制備化合物3所用的堿選自甲醇鈉；所述的還原取代反應制備化合物4所用的所用的還原劑選自四氫鋁鋰；所述的氧化反應制備化合物5所用的氧化劑劑選自戴斯-馬汀氧化劑。?

在一優選的實施方式中，所述的成碳碳雙鍵反應制備化合物2所用的溶劑選自N,N-二甲基甲酰胺；所述的關環反應制備化合物3所用的溶劑選自甲醇；所述的還原反應制備化合物4所用的溶劑選自四氫呋喃；所述的氧化反應制備化合物5所用的溶劑選自二氯甲烷。?

在一優選的實施方式中，所述的成碳碳雙鍵反應制備化合物2所用的反應溫度是溶劑的回流溫度；所述的關環反應制備化合物3所用的溫度是溶劑的回流溫度；所述的還原反應制備化合物4所用的溫度是0℃；所述的氧化反應制備化合物5所用的是室溫。?

本發明涉及一種2-(戊-3-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-6-甲醛的制備方法，目前沒有其他相關?專利文獻報道。?

附圖說明

圖1是化合物2-(戊-3-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-6-甲醛的合成路線圖。?

下面通過實施例對本發明作進一步的描述，這些描述并不是對本發明內容作進一步的限定。本領域的技術人員應理解，對本發明的技術特征所作的等同替換，或相應的改進，仍屬于本發明的保護范圍之內。?

具體實施例方式?

實施例1?

(1)(Z)-乙基3-((二甲基氨基)亞甲基)-4-氧代環己烷羧酸的合成?

把22g對環己酮甲酸乙酯加入到580ml?N,N-二甲基甲酰胺中，加入15gN,N-二甲基甲加熱回流攪拌6小時,冷卻至室溫，加入水進行萃取，分液、干燥、濃縮，剩余物上柱分離得到25g(Z)-乙基3-((二甲基氨基)亞甲基)-4-氧代環己烷羧酸。?

(2)乙基2-(戊-3-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-6-羧酸乙酯的合成?

把24g(Z)-乙基3-((二甲基氨基)亞甲基)-4-氧代環己烷羧酸加入到150ml甲醇中，加入12g甲醇鈉，再加入18g2-乙基丁脒,加熱回流過夜，冷卻至室溫，濃縮，再加入水和二氯甲烷，萃取分液，收集有機相，分液、干燥、濃縮，剩余物上硅膠柱分離得18g乙基2-(戊-3-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-6-羧酸乙酯。?

(3)(2-(戊-3-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-6-基)甲醇的合成?

把15g乙基2-(戊-3-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-6-羧酸乙酯入到120ml四氫呋喃中，降溫至0℃，緩慢加入3g四氫鋁鋰，0℃攪拌5小時，加入水，過濾，濾液濃縮，得到12g(2-(戊-3-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-6-基)甲醇的粗品。?

(4)2-(戊-3-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-6-甲醛的合成?

把12g(2-(戊-3-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-6-基)甲醇的粗品加入到110ml二氯甲烷中，加入18g戴斯-馬汀氧化劑，室溫攪拌24小時，過濾，濾液濃縮，剩余物上硅膠柱分離得到2-(戊-3-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-6-甲醛。?