[發(fā)明專利]一種含厚樸酚或和厚樸酚的納米微球及其制備方法和應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410350015.0
• 申請(qǐng)日: 2014-07-22
• 公開（公告）號(hào): CN104095817B
• 公開（公告）日: 2016-10-19
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陳嶸;王雅萍;楊浩;呂中
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 武漢工程大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K9/14
• 分類號(hào): A61K9/14;A61K31/05;A61K47/36;A61K47/34;A61P39/06;A61P35/00
• 代理公司: 湖北武漢永嘉專利代理有限公司 42102
• 代理人: 崔友明

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種含厚樸酚或和厚樸酚的納米微球及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)

我國(guó)是中藥資源生物多樣性最豐富的國(guó)家。但是，我國(guó)中藥制劑劑型老化、單一，極大的限制了中藥臨床療效的提高。充分利用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)，使中藥具有更好的現(xiàn)代劑型可能是現(xiàn)代中藥發(fā)展的重要方向之一。納米藥物具有一些特別的性質(zhì)，像靶向性、緩釋行、可控性、低毒性等，納米中藥也具有這些相似的性質(zhì)。將納米技術(shù)引入中藥的研究，開發(fā)具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的中藥新劑型，對(duì)中藥的研究是很有意義的。相關(guān)研究表明，引入納米技術(shù)，將中藥制備成納米中藥，能有效改善藥物的穩(wěn)定性、水溶性、使藥物具有緩釋效果、提高藥物靶向性，從而提高中藥生物利用度；同時(shí)，還可豐富傳統(tǒng)中藥劑型和給藥途徑，解決中藥劑型單一的問題。雖然納米技術(shù)在中醫(yī)藥領(lǐng)域起步較晚，但已展現(xiàn)出巨大的潛力及廣闊的前景。

厚樸(Magnolia?officinalis.)是我國(guó)傳統(tǒng)中藥，在我國(guó)已有2000多年的藥用歷史，而厚樸酚(magnolol)與和厚樸酚(honokiol)是木蘭科植物厚樸中的兩個(gè)主要活性成分，屬于難溶性藥物。研究發(fā)現(xiàn)，厚樸酚、和厚樸酚具有良好抗炎、抗菌、抗腫瘤、肌肉松弛、降膽固醇和抗衰老等廣泛的藥理活性，且毒副作用小，是很具有開發(fā)前途的中藥經(jīng)濟(jì)作物。但由于厚樸酚與和厚樸酚均為酚類結(jié)構(gòu)，由于溶解性差在生物體內(nèi)利用率很低，主要滯留于胃腸內(nèi)，95％由糞便排出，進(jìn)入循環(huán)后以肝代謝和腎排泄為主。且酚類物質(zhì)穩(wěn)定性較差，在潮濕、陽(yáng)光、高溫等條件下極易發(fā)生氧化、聚合、縮合等反應(yīng)，使其分子結(jié)構(gòu)中有生物活性的酚羥基變成醌，導(dǎo)致其應(yīng)用受到局限。因此，采用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)將厚樸酚或和厚樸酚包裹起來，制備成納米微球，改善其水溶性和穩(wěn)定性以提高其生物利用度，成為亟需解決的一大難題。

殼聚糖是一種具有反應(yīng)性官能團(tuán)，較高的吸附能力和可生物降解性的高分子電解質(zhì)。此外，它有良好的生物相容性，在體內(nèi)能被降解，降解產(chǎn)物能完全地被人體吸收，對(duì)生命體無毒且有抗細(xì)菌、抗真菌和抗腫瘤的能力。這些特點(diǎn)使它在藥物的控制與釋放、改善藥物的溶解性和吸收性等方面發(fā)揮重要作用。殼聚糖作為藥物緩釋載體還具有維持血藥濃度平衡、降低藥物不良反應(yīng)、提高藥物療效等優(yōu)勢(shì)。因此殼聚糖是制備納米微球理想的載體。

將難溶性藥物通過殼聚糖載體進(jìn)行包裹可制得載藥的納米微球，這種微球已被證實(shí)可提高藥物分子的溶解性和生物活性。殼聚糖載藥微球的制備方法通常有噴霧干燥法、溶劑蒸發(fā)法、乳化-化學(xué)交聯(lián)法和離子交聯(lián)法等。乳化交聯(lián)法，溶劑蒸發(fā)法和噴霧干燥法都會(huì)用到乳化劑，如果清洗不徹底，會(huì)影響藥物活性甚至對(duì)生物體產(chǎn)生副作用，且這些方法的制備工藝比較復(fù)雜，而離子交聯(lián)法工藝簡(jiǎn)便易行，而且不會(huì)用到有毒的有機(jī)溶劑。

目前關(guān)于難溶性藥物的殼聚糖載藥微球的報(bào)道還不多，例如，CN102389398?A公開了一種殼聚糖載辣椒素微球的制備方法。以殼聚糖溶液和辣椒素溶液為主要原料，通過離子交聯(lián)法聯(lián)合噴霧干燥法制備得到，交聯(lián)劑為三聚磷酸鈉，得到的微球粒徑分布在0.8～4.5μm。CN?102641245?A公開了一種裝載紫杉醇等難溶性藥物的殼聚糖-殼聚糖衍生物納米球制備方法，先將難溶性藥物溶于有機(jī)溶劑，然后與殼聚糖溶液、乳化劑在一定壓力的條件下先制備成初乳再制備成O/W/O型復(fù)乳液，多次過微孔濾膜再加入戊二醛或甲醛等交聯(lián)劑，最后固化得到產(chǎn)物。CN?102349871?B公開了一種制備難溶性藥物10-羥基喜樹堿載藥納米微球的方法，先在較高壓力下通過反復(fù)壓過微孔膜制備含藥乳滴，再通過兩步較長(zhǎng)時(shí)間交聯(lián)固化得到粒徑在300nm～2μm之間的載藥納米微球。這些殼聚糖載藥微球的制備方法步驟復(fù)雜，反應(yīng)條件較苛刻，有些方法使用了有毒溶劑，并且所得到的載藥微球粒徑均偏大，分布較廣。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中存在的上述不足，提供一種粒徑較小、分散良好的含厚樸酚或和厚樸酚的納米微球及其制備方法和應(yīng)用。

本發(fā)明為解決上述提出的問題所采用的技術(shù)方案為：

一種含厚樸酚或和厚樸酚的納米微球，該納米微球?yàn)闅ぞ厶桥c三聚磷酸鈉交聯(lián)形成的三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，厚樸酚或和厚樸酚以分子形式固定其中，厚樸酚或和厚樸酚的包封率為20.27～82.11％，納米微球的平均粒徑為40～150nm，納米微球粒徑的多分散系數(shù)(PDI)為0.3～0.4，載藥量為74.4～283.14μg/mg，Zeta電位為20～50mV。

本發(fā)明還提供了上述含厚樸酚或和厚樸酚的納米微球的制備方法，步驟如下：