[發明專利]一種羅氟司特的制備方法

有效

• 申請號: 201410349424.9
• 申請日: 2014-07-22
• 公開（公告）號: CN104163793A
• 公開（公告）日: 2014-11-26
• 發明（設計）人: 孫敬勇;趙愛慧;汪海洋;孫捷;石秀娟;竇春水;王延風
• 申請（專利權）人: 山東省醫學科學院藥物研究所
• 主分類號: C07D213/75
• 分類號: C07D213/75
• 代理公司: 濟南舜源專利事務所有限公司 37205
• 代理人: 宋玉霞

技術領域

本發明屬于藥物合成技術領域，具體涉及一種羅氟司特的制備方法。

背景技術

羅氟司特

分子式：C₁₇H₁₄Cl₂F₂N₂O₃

分子量：403.21

結構式：????????????????????????????????????????????????

歐盟已2010年7月批準Nycomed公司羅氟司特(roflumilast，Daxas)上市,用于慢性阻塞性肺疾病(COPD)的治療。本品為選擇性磷酸二酯酶4(PDE4)抑制劑，是十多年來首次獲得歐盟批準的新一類COPD治療藥物。作用機制：?羅氟司特選擇性抑制PDE4，阻斷炎癥反應信號傳遞，進而抑制如COPD和哮喘等呼吸道疾病對肺組織造成的損傷。

羅氟司特的合成目前主要是將3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸和二氯亞砜在甲苯中反應生成酰氯，然后酰氯在無水四氫呋喃的溶劑中和3,5-二氯-4-氨基吡啶反應生成酰胺化合物，經后處理得到目標產物羅氟司特，如WO2005026095、WO29501338等。上述文獻的路線中，由于反應時氯化亞砜的存在，制備酰氯時會產生大量的氯化氫氣體，對設備有較強的腐蝕性且會污染環境，并且后處理的過程中需要進行高溫減壓蒸餾等操作才能獲得較為純凈的產物，這樣非常不利于工業化生產，降低了生產效率，且存在環境污染嚴重、生產周期長、產率低及成本高等缺點。

發明內容

本發明針對上述技術存在的不足，本發明提供了一種制備羅氟司特的方法，該方法的特點在于通過將3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸在堿催化下將羧基進行活化得到活性酯的形式，然后再與3,5-二氯-4-氨基吡啶進行氨化，得到羅氟司特。從而避免了采用氯化亞砜反應及高溫蒸餾等不適宜進行工業化生產的條件，使其反應率明顯提高，達到86-95%，同時，更加適合規模工業化生產。

經查閱，目前還未見以2,4-二甲氧基-6-氯-1,3,5-均三嗪為催化劑，將3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸進行活化得到活性酯的形式，再與3,5-二氯-4-氨基吡啶進行反應合成羅氟司特的報道。

本發明是通過如下技術方案實現的：

一種羅氟司特的制備方法，包含如下步驟：

（1）活化試劑溶于溶劑中，將3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸加入，在堿的催化下發生反應；

（2）將3,5-二氯-4-氨基吡啶加入到步驟（1）得到的溶液中反應成羅氟司特。?

上述的羅氟司特的制備方法中，所述步驟（1）中的活化試劑為2,4-二甲氧基-6-氯-1,3,5-均三嗪或1-羥基苯并三氮唑或2,4,6-三硝基氯苯或1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺中的一種。優選為2,4-二甲氧基-6-氯-1,3,5-均三嗪。發明人經過長期摸索，最后確定了當使用2,4-二甲氧基-6-氯-1,3,5-均三嗪時，活化的效果最佳。

上述的羅氟司特的制備方法中，所述步驟（1）中的溶劑選自二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、四氫呋喃、二氧六環、甲醇、乙醇、乙腈中的一種或幾種。

上述的羅氟司特的制備方法中，所述步驟（1）的堿為N-甲基嗎啉、三乙胺、三甲胺、吡啶、哌啶或N,N-二甲氨基吡啶中的一種或幾種。

上述的羅氟司特的制備方法中，所述步驟（1）的反應溫度為-20~35℃。

優選的，上述的羅氟司特的制備方法中，所述步驟（1）的反應溫度為-10~20℃。

在上述的溫度下，活化劑，溶劑和反應物可以更好地接觸并發生反應，防止副反應的發生，從而提高產率。

上述的羅氟司特的制備方法，詳細步驟如下：

（1）將2,4-二甲氧基-6-氯-1,3,5-均三嗪溶解在二氯甲烷中，加入化合物3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸攪拌并降溫至0~10℃；

（2）將N-甲基嗎啉溶解于二氯甲烷中，滴加到步驟（1）的溶液中進行反應，攪拌至3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸消失；

（3）將3,5-二氯-4-氨基吡啶溶解于二氯甲烷中，滴加到步驟（2）的反應溶液中攪拌至3,5-二氯-4-氨基吡啶消失；

（4）將步驟（3）的反應液過濾，濾液依次用飽和NaHCO₃溶液、飽和NaCl溶液洗滌，干燥，抽濾，減壓蒸餾得羅氟司特。