[發明專利]一種羥吲哚螺環丙烷衍生物及其合成方法

有效

• 申請號: 201410346966.0
• 申請日: 2014-07-21
• 公開（公告）號: CN104098507A
• 公開（公告）日: 2014-10-15
• 發明（設計）人: 周榮;孫文陽;劉蓉芳;李瑞豐
• 申請（專利權）人: 太原理工大學
• 主分類號: C07D209/96
• 分類號: C07D209/96;C07D401/06
• 代理公司: 太原市科瑞達專利代理有限公司 14101
• 代理人: 江淑蘭

技術領域

本發明涉及一種羥吲哚螺環丙烷衍生物及其合成方法，屬于有機合成技術領域。

背景技術

3,3'-螺羥吲哚類化合物廣泛存在于天然產物及藥物分中，對這類化合物的高效合成吸引著有機化學家濃厚的研究興趣。羥吲哚螺環丙烷衍生物代表了一類重要的3,3'-螺羥吲哚化合物，這類化合物具有豐富的藥物活性，如抗癌活性(Sampson,P.B.；etal.U.S.PatentWO2010/115279A1,2010；Pauls,H.W.；etal.U.S.PatentWO2012/048411A1,2012)，并對肥胖癥及糖尿病具有較好的療效(Chen,L.；etal.U.S.PatentWO2011/070039A1,2011)，同時可作為HIV-1非核苷類逆轉錄酶抑制劑(He,Y.；etal.Bioorg.Med.Chem.Lett.2006,16,2105-2108；U.S.PatentWO2004/037247A1,2004)；此外這類化合物還是天然產物全合成的重要中間體(Carreira,E.M.；etal.J.Am.Chem.Soc.2005,127,11505-11515.)。

鑒于此，發展高效、高選擇性地合成羥吲哚螺環丙烷衍生物的方法，具有較高的應用價值。目前主要的合成方法是過渡金屬催化重氮化合物與烯烴的[1+2]環化反應，包括過渡金屬催化重氮羥吲哚與活化烯的[1+2]環化反應，以及過渡金屬催化重氮化合物與α,β-不飽和羥吲哚化合物的[1+2]環化反應(Zhou,J.；etal.Org.Lett.2013,15,42-45；J.Am.Chem.Soc.2013,135,8197-8200；Takayoshi,A.；etal.Synlett2013,24,29-31；He,Y.；etal.Bioorg.Med.Chem.Lett.2006,16,2105-210.)。但由于重氮化合物一般穩定性較差，且具有爆炸的風險，造成了這類合成方法較大的局限性。此外，近年來報道的有機催化羥吲哚衍生物的串聯環化反應，為羥吲哚螺環丙烷衍生物的合成提供了另一種有效的途徑(Malkov,A.V.；etal.Adv.Synth.Catal.2013,355,829-835；Chem.Eur.J.2012,18,14929-14933；Lu,Y.；etal.Chem.Eur.J.2012,18,8315-8319；Bencivenni,G.；Chem.Eur.J.2011,17,2842-2845.)。然而，對具有多個季碳中心(尤其是具有多個全碳季碳中心)的羥吲哚螺環丙烷衍生物的合成，仍然缺乏有效的方法。最近，Malkov等人利用有機催化α-氯代-β-二羰基化合物與靛紅衍生的活化烯的[1+2]環化反應，成功合成了具有兩個連續全碳季碳中心的羥吲哚螺環丙烷化合物(Malkov,A.V.；etal.Chem.Eur.J.2012,18,14929-14933.)。然而，在該報道中，季碳原子上取代基的種類非常有限。因此，發展從簡單、穩定、易得的原料出發，合成具有多個全碳季碳中心的羥吲哚螺環丙烷衍生物的方法，仍然是有機合成中一個值得研究并富有挑戰性的課題。

發明內容

本發明的目的是提供一種立體選擇性合成具有三個連續手性中心，并包含兩個全碳季碳原子的羥吲哚螺環丙烷衍生物，本發明還提供了羥吲哚螺環丙烷衍生物的合成方法。

本發明是采用以下技術方案實現的：

一種羥吲哚螺環丙烷衍生物，具有如式I所示的結構式：

它是通過II：α-酮酸酯

與III：α,β-不飽和羥吲哚化合物

在磷試劑IV

的促進下反應得到；

式中R¹，R²，R⁴選自烷基、芳基中的一種；R³選自氫、鹵素、烷基、烷氧基中的一種；R⁵選自氫、烷基、芳基、酰基中的一種；R⁶，R⁷，R⁸選自二(烷基)氨基、烷氧基、芳氧基中的一種。

本發明提供的羥吲哚螺環丙烷衍生物的合成方法，具體制備步驟如下：