[發(fā)明專(zhuān)利]一種鹽酸伊立替康納米脂束制劑及其制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410344489.4
• 申請(qǐng)日: 2014-07-18
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN104083325A
• 公開(kāi)（公告）日: 2014-10-08
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 梁興杰;李嬋;張春秋;陳飛;金叔賓;王浩;吳雁;楊蓉
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 國(guó)家納米科學(xué)中心
• 主分類(lèi)號(hào): A61K9/107
• 分類(lèi)號(hào): A61K9/107;A61K31/4745;A61P35/00
• 代理公司: 北京品源專(zhuān)利代理有限公司 11332
• 代理人: 鞏克棟;楊晞

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種納米脂束制劑及其制備方法，尤其涉及一種鹽酸伊立替康納米脂束制劑及其制備方法。

背景技術(shù)

鹽酸伊立替康是喜樹(shù)堿的衍生物。喜樹(shù)堿是1966年美國(guó)Wall等從中國(guó)原產(chǎn)植物喜樹(shù)堿(Camptotheca?acuminata)中提取分離得到的五元環(huán)生物堿。喜樹(shù)堿具有很強(qiáng)的抗癌活性和較廣的抗腫瘤譜。喜樹(shù)堿可以特異性地與I型拓?fù)洚悩?gòu)酶結(jié)合，通過(guò)抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶來(lái)抑制與之相關(guān)的DNA復(fù)制修復(fù)、基因重組及轉(zhuǎn)錄。

但是喜樹(shù)堿作為藥物使用中存在一定問(wèn)題，其毒副作用如骨髓抑制和出血性膀胱炎，以及它較差的水溶性，很大程度上限制了其臨床應(yīng)用。因此，研究人員陸續(xù)開(kāi)發(fā)出擁有更高抗癌活性和較低毒性的喜樹(shù)堿衍生物，比如10-羥基喜樹(shù)堿，7-乙基-10-羥基喜樹(shù)堿(SN-38)等。其中，CPT-11的鹽酸鹽(即鹽酸伊立替康)，不僅具有更高抗癌活性和很低的毒性，還具有一定的水溶性，這大大提高了它在臨床應(yīng)用中的方便性。鹽酸伊立替康作為藥物前體，給藥后代謝成活性體SN-38，顯示其抗腫瘤活性。

由于鹽酸伊立替康的給藥產(chǎn)生骨髓功能抑制、胃腸障礙等副作用，因此對(duì)其使用加以嚴(yán)格的限制。另外，其具有抗癌活性的α-羥基內(nèi)酯環(huán)容易水解，會(huì)導(dǎo)致其抗癌活性減弱。為解決上述問(wèn)題，使用細(xì)胞周期特異性代謝拮抗物質(zhì)喜樹(shù)堿類(lèi)似物進(jìn)行抗癌治療時(shí)，必須能夠長(zhǎng)時(shí)間維持藥物的局部濃度。靜脈或皮下給予上述藥物后，其半衰期較短，僅為數(shù)小時(shí)；因此為了延長(zhǎng)藥物在體內(nèi)的循環(huán)時(shí)間，可以考慮使用封閉囊泡形態(tài)的載體進(jìn)行載帶。目前已經(jīng)提出幾個(gè)喜樹(shù)堿類(lèi)的脂質(zhì)體制劑化方案，例如，公開(kāi)了通過(guò)使喜樹(shù)堿包含于脂質(zhì)體膜中，從而抑制α-羥基內(nèi)酯環(huán)水解；另外，公開(kāi)了一種使鹽酸伊立替康活性體SN-38本身包含于脂質(zhì)體膜中的方法，但是由于SN-38在脂質(zhì)體膜中難于穩(wěn)定化，在血液中迅速消失，因此難于較長(zhǎng)時(shí)間維持SN-38在血漿中的濃度；還公開(kāi)了采用通過(guò)被動(dòng)包埋方法將水溶性衍生物鹽酸伊立替康封入脂質(zhì)體中，靜電固定此脂質(zhì)雙層膜使其穩(wěn)定化的常用方法(Passive?loading法)進(jìn)行制備的例子。

出于維持鹽酸伊立替康活性代謝物SN-38在血漿中的濃度的目的，希望開(kāi)發(fā)這樣一種制劑，即在封閉囊泡中以臨床上適當(dāng)充分的包埋量包封前體藥物鹽酸伊立替康，并且以抑制α-羥基內(nèi)酯環(huán)水解的狀態(tài)長(zhǎng)時(shí)間存在于血液中，能夠長(zhǎng)時(shí)間維持活性代謝物SN-38在血漿中的濃度，并保證制作工藝簡(jiǎn)單易重復(fù)，易于工業(yè)化生產(chǎn)。此外，根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，腫瘤組織具有滲透性增強(qiáng)和滯留效應(yīng)，能夠?qū)崿F(xiàn)納米粒子在腫瘤部位的富集，而且粒徑<50nm的納米粒子，其對(duì)腫瘤部位的被動(dòng)靶向尤其明顯。因此，本領(lǐng)域希望制備小粒徑的納米粒子，充分利用其對(duì)腫瘤組織的被動(dòng)靶向來(lái)實(shí)現(xiàn)藥物在腫瘤部位的富集。

專(zhuān)利CN201410016965公開(kāi)了一種羥基喜樹(shù)堿納米脂束制劑及其制備方法，專(zhuān)利CN201410014128公開(kāi)了一種伊立替康納米脂束制劑及其制備方法。所述納米脂束制劑具有降低藥物毒性、增強(qiáng)腫瘤靶向富集和提高患者順應(yīng)性的效果。然而，上述專(zhuān)利的脂束制劑的組成成分復(fù)雜，難以掌握其配比，不易制備，實(shí)用性差；上述專(zhuān)利中脂束制劑的粒徑為100nm左右，據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道顯示<50nm的納米粒子才具有明顯的被動(dòng)靶向腫瘤的效果；上述專(zhuān)利未明確所得的脂束制劑的包封率，本領(lǐng)域已知包封率越大，則藥物在血液中的有效濃度越大，且減少制作過(guò)程中藥物的投入量并大幅度節(jié)省成本。

由此可見(jiàn)，本領(lǐng)域急需一種制備方法簡(jiǎn)單、粒徑小且包封率更高的鹽酸伊立替康納米脂束制劑，其容易獲得，靶向效果好，能夠?qū)崿F(xiàn)具有充分臨床效果的藥物包埋量，并長(zhǎng)時(shí)間維持鹽酸伊立替康活性代謝物SN-38在血漿中的濃度。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的之一在于提出一種鹽酸伊立替康納米脂束制劑，其制備方法簡(jiǎn)單、粒徑小且包封率高。為達(dá)此目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案：

所述鹽酸伊立替康納米脂束制劑包括包載材料、鹽酸伊立替康和注射用水性溶劑，所述包載材料選自PLGA-PEG、PGA-PEG、PCL-PEG、PEG-NH₂、PEG-COOH、DSPE-PEG、Solutol?HS15和磷脂中的一種或至少兩種的混合物。在本發(fā)明實(shí)施方案中，所用的包載材料為PLGA-PEG。

任選地，所述鹽酸伊立替康納米脂束制劑包含α-乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇中的至少一種。

所述注射用水性溶劑選自去離子水、PBS緩沖溶液、生理鹽水、葡萄糖注射液、氨基酸注射液中的一種或至少兩種的混合物。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，所用的注射用水性溶劑為去離子水。