[發明專利]一種利伐沙班的制備方法

無效

• 申請號: 201410342220.2
• 申請日: 2014-07-17
• 公開（公告）號: CN104086539A
• 公開（公告）日: 2014-10-08
• 發明（設計）人: 宋洪海;王興鋒;黃海平;林松
• 申請（專利權）人: 天津煒捷制藥有限公司
• 主分類號: C07D413/14
• 分類號: C07D413/14
• 代理公司: 天津才智專利商標代理有限公司 12108
• 代理人: 龐學欣

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，特別是涉及一種利伐沙班的制備方法。

背景技術

利伐沙班，英文名稱為Rivaroxaban，化學名稱為5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺，其結構式為：

利伐沙班是由德國拜爾公司研發的一種高選擇性，直接抑制因子Xa的口服藥物。Xa因子是外源性和內源性凝血途徑的交匯點，是凝血過程中的關鍵點。利伐沙班是第一種口服Xa因子直接抑制劑，能高度選擇性地直接抑制呈游離或結合狀態的Xa因子，產生抗凝作用中斷凝血瀑布的內源性和外源性途徑，抑制凝血酶的產生和血栓形成。

鑒于利伐沙班良好的市場前景，有關其制備方法目前已經開展了很多研究工作。在已有的制備方法中，每種方法都存在優缺點，目前國內外常見的制備方法主要有以下幾種。

方法一：德國拜爾公司在獲得授權的專利文獻US7157456、US7576111、US7585860、US7592339、US7598378、US20030153610、CN1900074中公布的方法如下：

然而這種方法無法實現利伐沙班工業化規模生產。鑒于以上缺點，拜爾公司于2010年在授權專利CN1906191中對以上方法進行了改進，新方法可以實現工業化規模生產利伐沙班。

方法二：德國Christian公司在美國授權的專利US2007149522中報道的制備方法如下：

由于該方法在反應中用到了醋酸酐和溴化氫，刺激性和腐蝕性都很嚴重，而且最后一步用到了毒性試劑甲苯和N-甲基吡咯烷酮，這些有毒物質必須要從最終產物中除掉，直到達到各種物質規定的最大許可限度，這就增加了生產成本。

方法三：德國拜耳公司在中國授權的專利CN101821260中公布的方法如下：

此方法中底物4-(4-氨基苯基)-3-嗎啉酮(II)在間苯二甲酸的作用下與2-(氯甲基)環氧乙烷在回流條件下反應生成化合物(XII)，但由于間苯二甲酸容易與底物4-(4-氨基苯基)-3-嗎啉酮(II)成鹽，從而導致底物反應不完全。另外，在由化合物(XII)制備化合物(XIV)的時候，由于要用N,N-二甲基甲酰胺加熱到150℃，反應溫度過高，因此該方法在工業化過程中也會遇到諸多問題。

通過上面的分析可知，在現在制備利伐沙班的方法中，有些方法無法進行工業化生產，有些方法雖然可以進行工業化生產，但是在最后一步生產中用到了毒性試劑而且存在收率低，成本高等缺點。

此外，雖然拜耳公司通過專利CN1906191對其前期專利CN1900074進行了工藝改進，并且改進后的工藝可以很好地實現工業化生產，但是通過研究發現，其改進工藝仍然存在問題，可通過進一步的優化改進工藝的相關參數，從而能夠實現以優良的收率和純度來制備利伐沙班。

發明內容

為了解決上述問題，本發明的目的在于提供一種操作簡單，可避免使用毒性較大的溶劑，收率高，成本低，適合工業化生產的利伐沙班的制備方法。

為了達到上述目的，本發明提供的利伐沙班的制備方法包括按順序進行的下列步驟：

1)以4-(4-氨基苯基)-3-嗎啉酮(II)和部分2-[(2S)-2-環氧乙烷基甲基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-2酮(III)作為起始原料，在有機溶劑中，加熱至70℃進行反應，反應完畢后降溫濃縮溶劑，補加余量的2-[(2S)-2-環氧乙烷基甲基]-1H-異吲哚-1，3(2H)-2酮(III)，繼續升溫至70℃進行反應，反應完畢后降溫，得到2-((2R)-2-羥基-3-{[4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]氨基}丙基)-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(IV)；

2)將羰基二咪唑和4-二甲氨基吡啶環化2-((2R)-2-羥基-3-{[4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]氨基}丙基)-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(IV)在有機溶劑中加熱進行反應而制備出2-([(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(V)；