[發(fā)明專利]一種利伐沙班的制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410342220.2
• 申請日: 2014-07-17
• 公開（公告）號: CN104086539A
• 公開（公告）日: 2014-10-08
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 宋洪海;王興鋒;黃海平;林松
• 申請（專利權(quán)）人: 天津煒捷制藥有限公司
• 主分類號: C07D413/14
• 分類號: C07D413/14
• 代理公司: 天津才智專利商標代理有限公司 12108
• 代理人: 龐學(xué)欣

1.一種利伐沙班的制備方法，其特征在于：所述的利伐沙班的制備方法包括按順序進行的下列步驟：

1)以4-(4-氨基苯基)-3-嗎啉酮(II)和部分2-[(2S)-2-環(huán)氧乙烷基甲基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-2酮(III)作為起始原料，在有機溶劑中，加熱至70℃進行反應(yīng)，反應(yīng)完畢后降溫濃縮溶劑，補加余量的2-[(2S)-2-環(huán)氧乙烷基甲基]-1H-異吲哚-1，3(2H)-2酮(III)，繼續(xù)升溫至70℃進行反應(yīng)，反應(yīng)完畢后降溫，得到2-((2R)-2-羥基-3-{[4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]氨基}丙基)-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(IV)；

2)將羰基二咪唑和4-二甲氨基吡啶環(huán)化2-((2R)-2-羥基-3-{[4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]氨基}丙基)-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(IV)在有機溶劑中加熱進行反應(yīng)而制備出2-([(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(V)；

3)在有機溶劑中采用加熱的方式用乙醇胺除去2-([(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(V)上的鄰苯二甲酰亞胺保護基，反應(yīng)完畢后，在60-70℃的溫度下向該反應(yīng)混合物中滴加氫溴酸水溶液，直至pH為2-3，使4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基]苯基}嗎啉-3-酮(VI)以溴化氫鹽的形式被分離出來；

4)將4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基]苯基}嗎啉-3-酮(VI)溶于有機溶劑中，滴加5-氯噻吩-2-羰基氯(VII)，在有機堿作用下，對接反應(yīng)制備出5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺(I)。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的利伐沙班的制備方法，其特征在于：所述的步驟1)中4-(4-氨基苯基)-3-嗎啉酮(II)、2-[(2S)-2-環(huán)氧乙烷基甲基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-2酮(III)及有機溶劑的用量比為1:1.5:23；有機溶劑為乙醇和水的混合溶劑，乙醇：水的體積比為4:1；第一階段反應(yīng)4小時，然后降溫到25-45℃，優(yōu)選30-35℃；第二階段反應(yīng)4小時，降溫到25-45℃，優(yōu)選25-30℃；濃縮掉的溶劑體積為反應(yīng)溶劑重量的1/2；第二次和第一次使用的2-[(2S)-2-環(huán)氧乙烷基甲基]-1H-異吲哚-1，3(2H)-2酮(III)的用量比為0.4-0.7：0.3-0.6，優(yōu)選為0.6：0.4。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的利伐沙班的制備方法，其特征在于：所述的步驟2)中羰基二咪唑、4-二甲氨基吡啶環(huán)化2-((2R)-2-羥基-3-{[4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]氨基}丙基)-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(IV)和有機溶劑的用量比為1.5:0.25:1；有機溶劑為四氫呋喃。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的利伐沙班的制備方法，其特征在于：所述的步驟3)中乙醇胺與2-([(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(V)的用量比為4:1，有機溶劑為乙醇。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的利伐沙班的制備方法，其特征在于：所述的步驟4)中使用的有機溶劑為四氫呋喃、1,4-二氧六環(huán)、甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、乙酸丙酯、二氯甲烷、氯仿中的至少一種或所述溶劑與水的混合物；有機堿為三乙胺或者1,8-二氮雜二環(huán)十一碳-7-烯(DBU)；滴加化合物5-氯噻吩-2-羰基氯(VII)的溫度為10-20℃，反應(yīng)溫度為25℃。