[發明專利]一種盧立康唑構型轉化的方法

在審

• 申請號: 201410341994.3
• 申請日: 2014-07-18
• 公開（公告）號: CN104151305A
• 公開（公告）日: 2014-11-19
• 發明（設計）人: 狄慶鋒;李志華;劉群群;羅紅梅
• 申請（專利權）人: 狄慶鋒;李志華;劉群群;羅紅梅
• 主分類號: C07D409/06
• 分類號: C07D409/06
• 代理公司: 無
• 代理人: 無

技術領域：

本發明涉及一種盧立康唑構型轉化的方法。

背景技術：

盧立康唑（化合物Ⅰ）是日本農藥株式會社開發的咪唑類抗真菌藥物，較早即開始非臨床試驗及乳膏的Ⅰ期臨床試驗、Ⅱ期臨床試驗第一階段，其后由于戰略原因停止了開發進程。本藥于2005年6月獲得批準，2005年7月20日起以商品名ルリコン?（Lulicon）上市，乳膏及洗劑規格均為1%，用于下列真菌感染：癬病--腳癬、體癬、股癬；念珠菌感染—指間糜爛癥、擦爛；癜風。與以往抗真菌外用藥相比，盧立康唑最大的優勢是皮膚貯留率高，用藥周期短（為一般藥物的一半），療效好且不易復發，故具有很大的競爭力。

但是，在盧立康唑合成過程中，E、Z兩種構型都存在，而Z構型（化合物Ⅱ）作為副產物，在合成過程無可避免，且含量不低于30%。由于雜質會影響盧立康唑藥物的藥效，所以該雜質的含量必須非常低。如果能將合成過程中形的Z型異構體（雜質）轉化為E型（盧立康唑的構型），不僅給盧立康唑的純化帶來方便，而且對于提升盧立康唑的產量方面也可帶來可觀的效果。

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化合物Ⅰ????????????????????????????化合物Ⅱ

發明內容：

本發明的目的是要提供一種盧立康唑Z構型向E構型轉化的方法。

實現本發明的技術方案如下：

一種盧立康唑Z構型向E構型轉化的方法，具體方法如下：將Z構型（化合物Ⅱ）溶于二甲基亞砜、N,N-二甲基甲酰胺、二氧六環、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、甲醇、乙醇、異丙醇等中強或強極性溶劑中，在酸性條件下反應。酸可以選用：鹽酸、硫酸、硝酸、氫溴酸、氫碘酸、氫硫酸、甲酸、乙酸、丙酸、乳酸等。反應溫度為：25-110℃，優選溫度為30-100℃。反應時間：0.5-3小時，優選反應時間為：1-3小時。反應收率可以達到35%。

具體實施方式：

以下僅為本發明的部分實例，并非用來限定本發明的范圍，凡依本發明所做的均等變化與修飾，皆為本發明專利范圍所涵蓋。

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實例1

????向三口燒瓶中加入0.354g(1mmol)Z構型盧立康唑，20mL?DMF，2mL鹽酸，控制溫度在60℃攪拌反應1小時。冷卻到室溫，加入20mL乙酸乙酯，再加水20mL，振搖、靜置，分液，水相再用乙酸乙酯萃取（10mL×3），合并有機相。有機相用飽和食鹽水洗滌三次，再用無水硫酸鎂干燥，濃縮，得深黃色固體粗產品0.31g。柱分離（EA:PE=2:1）,得E構型淺黃色固體產品0.122g，產率為34.46%。

實例2

????向三口燒瓶中加入0.354g(1mmol)Z構型盧立康唑，20mL?DMF，2mL氫溴酸，控制溫度在80℃攪拌反應1小時。冷卻到室溫，加入20mL乙酸乙酯，再加水20mL，振搖，靜置，分液，水相再用乙酸乙酯萃?。?0mL×3），合并有機相。有機相用飽和食鹽水洗滌三次，再用無水硫酸鎂干燥，濃縮，得深黃色固體粗產品0.33g。柱分離（EA:PE=2:1）,得E構型淺黃色固體產品0.125g，產率為35.31%。

實例3

????向三口燒瓶中加入0.354g(1mmol)Z構型盧立康唑，20mL?乙醇，1mL硫酸（6mol/L），回流、攪拌反應2小時。冷卻到室溫，加入40mL乙酸乙酯，用飽和食鹽水洗滌（10mL×3），直至中性，干燥有機相、濃縮、得深黃色固體粗產品0.30g。柱分離（EA:PE=2:1）,得E構型淺黃色固體產品0.121g，產率為34.18%。

實例4

????向三口燒瓶中加入0.354g(1mmol)Z構型盧立康唑，20mL二氯甲烷，2mL乙酸，回流、攪拌反應2小時。冷卻到室溫，用飽和食鹽水洗滌（10mL×3），直至中性，干燥，濃縮，得深黃色固體粗產品0.29g。柱分離（EA:PE=2:1）,得E構型淺黃色固體產品0.118g，產率為33.33%。