[發明專利]一種肝素鈉注射液及其制備方法

在審

• 申請號: 201410341450.7
• 申請日: 2014-07-17
• 公開（公告）號: CN104095808A
• 公開（公告）日: 2014-10-15
• 發明（設計）人: 黃臻輝;陳辰
• 申請（專利權）人: 上海第一生化藥業有限公司
• 主分類號: A61K9/08
• 分類號: A61K9/08;A61K47/10;A61K31/727;A61P7/02;A61P9/10;A61L33/10;B67C7/00
• 代理公司: 上海弼興律師事務所 31283
• 代理人: 薛琦;王衛彬

技術領域

本發明涉及一種肝素鈉注射液及其制備方法。

背景技術

肝素鈉是由豬或牛的腸粘膜中提取的硫酸氨基葡聚糖的鈉鹽，屬粘多糖類物質。肝素鈉注射液用于防治血栓形成或栓塞性疾病(如心肌梗塞、血栓性靜脈炎、肺栓塞等)，各種原因引起的彌漫性血管內凝血(DIC)，也用于血液透析、體外循環、導管術、微血管手術等操作中及某些血液標本或器械的抗凝處理。在臨床上有廣泛的而應用。

目前市售的肝素鈉注射液的生產工藝為：藥液的配制，無菌過濾、灌裝至安瓿瓶，熔封、檢查包裝。按上述過程生產的肝素鈉注射液，在36個月的效期內很難保證無菌。另外，由于安瓿瓶封口時藥液會有短時接觸高溫，藥液pH會下降，澄明度檢測時會出現白點現象，同時效價會下降。且使用安瓿瓶包裝的肝素鈉注射液，在開啟時會產生玻璃碎屑，有進入藥液的風險，增加患者使用的安全隱患。

發明內容

本發明所要解決的技術問題在于克服了現有技術中肝素鈉注射液在36個月的效期內難以保證無菌及采用安瓿瓶封口時，藥液pH下降、效價下降及開啟時會產生玻璃碎屑進入藥液的風險，提供了一種肝素鈉注射液及其制備方法。本發明的肝素鈉注射液藥液的pH、效價的穩定性好，安全性高。

本發明通過以下技術方案解決上述問題。

本發明提供了一種肝素鈉注射液的制備方法，其包括如下步驟：

(1)苯酚水溶液與肝素鈉混合，調節pH值至7.0～8.0，所述的苯酚占所述的肝素鈉注射液的質量百分比為0.1％～0.5％；

(2)無菌過濾；

(3)灌裝至玻璃管制瓶，加塞，扎蓋。

本發明中，步驟(1)中，所述的苯酚占所述的肝素鈉注射液的質量百分比較佳地為0.2％～0.5％。

本發明中，步驟(1)中，所述的苯酚與所述的肝素鈉的質量百分比較佳地為5％～20％。

本發明中，步驟(1)中，所述的pH值較佳地為7.1～7.8。

本發明中，步驟(1)中，所述的調節pH值較佳地為采用氫氧化鈉溶液。

本發明中，步驟(2)中，所述的無菌過濾較佳地為先經過0.45μm濾膜過濾，再經過0.22μm濾膜過濾。

本發明中，步驟(3)中，所述的玻璃管制瓶為低硼硅玻璃管制瓶或中硼硅玻璃管制瓶；所述的塞為溴化丁基橡膠塞或氯化丁基橡膠塞。

本發明還提供了由上述制備方法制備而得到的肝素鈉注射液。

在符合本領域常識的基礎上，上述各優選條件，可任意組合，即得本發明各較佳實例。

本發明所用試劑和原料均市售可得。

本發明的積極進步效果在于：

1、抑菌劑的加入使產品在36個月內保證無菌；

2、硼硅玻璃管制瓶和膠塞組合可以避免封口過程中的瞬間高溫，藥業pH、效價穩定性好，同時避免肝素鈉注射液使用過程中安瓿瓶開啟時，玻璃碎屑的生成，安全性提高。

具體實施方式

下面通過實施例的方式進一步說明本發明，但并不因此將本發明限制在所述的實施例范圍之中。下列實施例中未注明具體條件的實驗方法，按照常規方法和條件，或按照商品說明書選擇。

實施例1

(1)量取注射用水700ml，加入2g苯酚，攪拌溶解；

(2)稱量31.25g肝素鈉原料藥(效價為200IU/mg)，加入上述溶液，攪拌溶解得藥液；

(3)氫氧化鈉溶液調節藥液pH值為7.8，加注射用水至1000ml，先經過0.45μm濾膜過濾，再經過0.22μm濾膜過濾；

(4)灌裝至低硼硅玻璃管制瓶，注射液用溴化丁基橡膠塞及鋁塑蓋組合包裝。

表1本品與普通肝素鈉注射液進行加速穩定性試驗對比結果

注：加速穩定性試驗按照《中國藥典》2010年版二部附錄ⅪⅩC原料藥與藥物制劑穩定性試驗指導原則進行，選取加速試驗條件為40℃±2℃，相對濕度75％±5％。以下實施例均同。

實施例2

(1)量取注射用水3500ml，加入15g苯酚，攪拌溶解；

(2)稱量156.25g肝素鈉原料藥(效價為200IU/mg)，加入上述溶液，攪拌溶解，得藥液；

(3)氫氧化鈉溶液調節藥液pH值為7.1，加注射用水至5000ml，先經過0.45μm濾膜過濾，再經過0.22μm濾膜過濾；

(4)灌裝至中性硼硅玻璃管制瓶、注射液用氯化丁基橡膠塞及鋁塑蓋組合包裝。

表2本品與普通肝素鈉注射液進行加速穩定性試驗對比結果

實施例3