[發(fā)明專利]一種格列吡嗪化合物及含有該化合物的藥物組合物及其制備方法

有效

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• 申請日: 2014-07-17
• 公開（公告）號: CN104086490A
• 公開（公告）日: 2014-10-08
• 發(fā)明（設計）人: 徐小強
• 申請（專利權）人: 徐小強
• 主分類號: C07D241/24
• 分類號: C07D241/24;A61K31/64;A61K9/20;A61P3/10;A61K31/155
• 代理公司: 北京元中知識產(chǎn)權代理有限責任公司 11223
• 代理人: 另婧

技術領域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域，具體地說，涉及一種格列吡嗪化合物及含有該化合物的藥物組合物及其制備方法。

背景技術

世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計表明，世衛(wèi)組織估計全世界超過3.5億人患有糖尿病。在中國情況則更加不容樂觀，中國目前糖尿病患者數(shù)量約有1億，同時近5億人正面臨著未來罹患糖尿病的高危風險，糖尿病發(fā)病正呈現(xiàn)出年輕化的趨勢。

二甲雙胍格列吡嗪片為格列吡嗪與鹽酸二甲雙胍的復方制劑，兩種藥物通過互補的作用機制，改善2型糖尿病患者的血糖控制。降低血糖水平的同時，降低游離脂肪酸和甘油三酯的水平，從而抑制冠狀動脈粥樣硬化的產(chǎn)生。兩藥的作用機制互補，療效確切，合用效果在降血糖作用方面互補，具有協(xié)同作用，且作用強于格列吡嗪或鹽酸二甲雙胍單獨用藥。復方簡化了用藥程序，服用方便，增加了患者的依從性，因為鹽酸二甲雙胍能夠改善2型糖尿病患者對葡萄糖的耐受性，降低基礎血糖和餐后血糖，而鹽酸二甲雙胍能夠降低肝糖的生成，減少腸道對葡萄糖的吸收，通過增加外周葡萄糖的攝取和利用來提高胰島素的敏感性，所以二甲雙胍格列吡嗪片為用于II型糖尿病患者的一線及二線治療藥物。

專利200710071832.2中公開了含有鹽酸二甲雙胍和格列吡嗪的緩釋制劑及其制備方法，該發(fā)明產(chǎn)品采用離心造粒法制備微丸后壓片，其制備過程耗時長，工藝復雜，一般技術人員操作不易掌握。

專利200410032013.3中公開了格列吡嗪鹽酸二甲雙胍腸溶制劑及其藥物釋放度的測定方法，該發(fā)明采用的填充劑是預膠化淀粉，該輔料可壓性不好和吸濕性大，不易壓片。

專利200510045949.4中公開了復方二甲雙胍/格列吡嗪控釋片及制備方法，該發(fā)明采用了半透膜打孔技術，其存在的弊端是一次性服用一天的藥量，半透膜可能出現(xiàn)包裹不完全或其它原因發(fā)生藥物突釋現(xiàn)象，而導致患者血藥濃度迅速增加而產(chǎn)生不良反應。

專利200810025067.5中公開了一種鹽酸二甲雙胍格列吡嗪緩釋微丸及其制備方法，該發(fā)明制備工藝非常復雜，而且該發(fā)明采用十八醇作為緩釋材料，因為十八醇熔點很低，約60℃以下，而本發(fā)明采用粘合劑為蒸餾水，所以在30-50℃條件下很難干燥。

專利ZL200510105796.8中公開了一種高溶出度的鹽酸二甲雙胍格列吡嗪膠囊的制備方法，該發(fā)明為了提高格列吡嗪的溶出度，必須將格列吡嗪過200目篩或微粉化處理時才能使溶出度在90％以上，這樣小規(guī)格的主藥如果先粉碎再過如此小的篩網(wǎng)(200目或更大目數(shù))，浪費非常大。

專利201010145010.6公開了一種二甲雙胍格列吡嗪及其制備方法，該發(fā)明通過對填充劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑的種類和用量的篩選，以及制備過程中原輔料采用特定過篩目數(shù)、崩解劑采用內(nèi)外加入的方法、格列吡嗪等量遞加方法混勻、粘合劑采用一定的濃度、顆粒沸騰干燥等工藝條件制得。但是由于格列吡嗪溶解度小，必須采用特定過篩目數(shù)80-120目過篩，不僅工藝復雜，而且浪費大。另外該專利發(fā)明為了使格列吡嗪溶出度達到要求，加入了大量的崩解劑或其它輔料，其片重高達450-880mg以上，患者吞咽非常困難，順應性差。

有鑒于此，為了根本解決格列吡嗪的溶解度問題，特提出本發(fā)明。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的第一目的在于提供一種格列吡嗪化合物，該格列吡嗪化合物具有改善的水溶性。

本發(fā)明的第二目的在于提供上述格列吡嗪化合物的制備方法。

本發(fā)明的第三目的在于提供一種含有上述格列吡嗪化合物的藥物組合物及其制備方法。

為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術方案：

一種格列吡嗪化合物，其中，所述的格列吡嗪化合物的結構式如下：

所述的格列吡嗪化合物使用Cu-Kα射線測量得到的X-射線粉末衍射譜圖如圖1所示。

藥物在體內(nèi)吸收速度常常由溶解的快慢而決定，固體制劑中的藥物在被吸收前，必須經(jīng)過崩解和溶解然后轉為溶液的過程，如果藥物不易從制劑中釋放出來或藥物的溶解速度極為緩慢，則該制劑中藥物的吸收速度或程度就有可能存在問題，另一方面，某些藥理作用劇烈，安全指數(shù)小，吸收迅速的藥物如果溶出速度太快，可能產(chǎn)生明顯的不良反應，維持藥效的時間也將縮短，在這種情況下，制劑中藥物的溶出速率應予以控制。現(xiàn)有技術中的格列吡嗪溶解度小，從而造成藥物體外溶出度差，導致其生物利用度低。本發(fā)明人在對格列吡嗪原料藥進行了大量的研究后制得了一種格列吡嗪的新晶型化合物，通過溶解性試驗，驚喜地發(fā)現(xiàn)該新晶型的格列吡嗪化合物具有顯著提高的溶解性。