[發明專利]2,4-二氨基噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 201410339065.9
• 申請日: 2014-07-16
• 公開（公告）號: CN104098587A
• 公開（公告）日: 2014-10-15
• 發明（設計）人: 曹勝利;許興智;廖薊;史博穎;王甫城;高曼;毛蓓蓓;李友山
• 申請（專利權）人: 首都師范大學
• 主分類號: C07D495/04
• 分類號: C07D495/04;A61K31/519;A61P35/00
• 代理公司: 北京安信方達知識產權代理有限公司 11262
• 代理人: 牛利民;高瑜

技術領域

本發明涉及藥物化學領域，更具體地說涉及2,4-二氨基噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物，及其制備方法和它們在抗腫瘤藥物中的應用。

背景技術

本發明人研究組曾將2-甲基-4(3H)-喹唑啉酮作為酯基組分，合成了具有氨基二硫代甲酸酯側鏈的4(3H)-喹唑啉酮衍生物，其中含芐氨基或吡啶-3-甲氨基二硫代甲酸酯的衍生物(如下式1)，對幾種人的腫瘤細胞表現出顯著的細胞毒活性[Cao,S.L.；Feng,Y.P.；Jiang,Y.Y.；Liu,S.Y.；Ding,G.Y.；Li,R.T.Synthesis?and?in?vitro?antitumor?activity?of4(3H)-quinazlinone?derivatives?with?dithiocarbamate?side?chains.Bioorg.Med.Chem.Lett.2005,15(7),1915-1917；曹勝利，蔣宇揚，馮玉萍，劉世英，張玫，萬榮，4(3H)-喹唑啉酮衍生物的合成及體外抗腫瘤活性，藥學學報，2007,42(7),741-746.；Cao,S.L.；Feng,Y.P.；Zheng,X.L.；Jiang,Y.Y.；Zhang,M.；Wang,Y.；Xu,M.Synthesis?of?substituted?benzylamino?and?heterocyclylmethylamino?carbodithioate?derivatives?of?4(3H)-quinazlinone?and?their?cytotoxic?activity.Arch.Pharm.2006,339(5),250-254]。

此外，本發明人還合成了2-甲基-4(3H)-喹唑啉酮作為氨基組分的化合物(如下式)，其中部分化合物具有強細胞毒活性，優于陽性對照藥物5-氟尿嘧啶[Cao,S.L.；Wang,Y.；Zhu,L.；Liao,J.；Guo,Y.W.；Chen,L.L.；Liu,H.Q.；Xu,X.Z.Synthesis?and?cytotoxic?activity?of?N-((2-methyl-4(3H)-quinazolinone-6-yl)methyl)dithiocarbamates.Eur.J.Med.Chem.2010,45,3850-3857]。

發明內容

本發明人提供了一種全新結構的2,4-二氨基噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物，該化合物對人肺癌A549、宮頸癌HeLa和結腸癌HCT-116細胞的增殖具有抑制作用。

本發明的目的是提供一種2,4-二氨基噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物。

本發明的另一個目的是提供上述2,4-二氨基噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物的制備方法。

本發明的第三個目的是提供包含上述2,4-二氨基噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物的藥用組合物。

本發明的第四個目的是提供上述2,4-二氨基噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物或上述藥用組合物在制備抗癌藥物中的用途。

具體地說，本發明提供了一種2,4-二氨基噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物，如通式(I)所示：

其中，式(I)中X為鹵素，可選自氟、氯、溴或碘，優選地為氯或溴；

Y和Z其中一個為硫，而另一個為亞氨基即-N(H)-；

R為未取代的芳烴基或取代的芳烴基、或者未取代的雜環基或取代的雜環基；

這里，所述未取代的芳烴基為苯基，所述取代的芳烴基為取代的苯基；所述取代的苯基是指苯環被一個或兩個以上的C1-4烷基、任意個鹵代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧羰?；?、羥基、鹵素(例如氟、氯、溴、或碘)、硝基或氰基所取代，而且在苯環上取代的位置沒有限定，任選地苯環上的取代基可彼此相連，更優選地，所述取代的苯基選自4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、4-硝基苯基、4-氰基苯基、4-溴代苯基、4-氯代苯基、4-氟代苯基、2-氟代苯基、4-乙氧酰苯基、4-羧基-苯基、2,4-二氯代苯基、2,4-二氟代苯基、2,3,4,5,6-五氟苯基、4-三氟甲基苯基、2,4-二甲氧基苯基、3,4,5-三甲氧基苯基、或3,4-亞甲基二氧苯基；