[發明專利]一種阿戈美拉汀工藝工藝雜質(E)1-乙酰氧基-7-甲氧基萘的制備方法

在審

• 申請號: 201410338864.4
• 申請日: 2014-07-11
• 公開（公告）號: CN105237397A
• 公開（公告）日: 2016-01-13
• 發明（設計）人: 支永剛;李桃桃;趙玉燕;吳德志;張振
• 申請（專利權）人: 中國科學院成都有機化學有限公司
• 主分類號: C07C67/28
• 分類號: C07C67/28;C07C69/157
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬醫藥技術領域，具體涉及一種阿戈美拉汀工藝工藝雜質(E)1-乙酰氧基-7-甲氧基萘的制備方法。

背景技術

阿戈美拉汀由法國Servier公司研發，商品名為Valdoxan/Thymanax，其獨特的作用機制被認為是抑郁癥治療領域的一個新突破。它是首個褪黑素受體激動劑，也是5-羥色胺2C受體拮抗劑，化學名為N-[2-(7一甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺，商品名Valdoxan。研究表明該藥有抗抑郁、抗焦慮、調整睡眠節律及調節生物鐘作用，同時其不良反應少，對性功能無不良影響，也未見撤藥反應。其起效較快，不良反應少，安全性高，為臨床治療MDD提供了新方法，是精神疾病類又一個“重磅炸彈”級的藥物。

本專利提供了阿戈美拉汀雜質1-乙酰氧基-7-甲氧基萘的高收率，高選擇性的合成方法。據文獻調研，雜質1-乙酰氧基-7-甲氧基萘已有的合成方法主要有以下兩種(如下式)：

文獻以1，7-二萘酚與乙酸酐及硫酸二甲酯反應，得到多組份化合物。1-乙酰氧基-7-甲氧基萘，只是一個反應的副產物，且只占到10％左右，分離提純非常困難。本發明就是針對文獻方法的不足，發明了阿戈美拉汀雜質1-乙酰氧基-7-甲氧基萘的一種高收率，高選擇性的合成方法。

現有的合成方法具有，原料昂貴，反應選擇性差，收率極低，分離純化困難的不足之處。

本發明就是針對文獻方法的不足，發明了阿戈美拉汀雜質1-乙酰氧基-7-甲氧基萘的一種高收率，高選擇性的合成方法。

發明內容

本發明公開了一種阿戈美拉汀工藝工藝雜質(E)1-乙酰氧基-7-甲氧基萘的制備方法，這個雜質的結構式如下：

合成路線如下：

1-乙酰氧基-7-甲氧基-3，4-四氫萘在有機溶劑中經氧化生成阿戈美拉汀工藝工藝雜質(E)1-乙酰氧基-7-甲氧基萘，該方法簡單，高效，后處理非常簡單。

本發明的關鍵點

1、1-乙酰氧基-7-甲氧基萘作為阿戈美拉汀工藝工藝雜質(E)

2、一種如式所示的阿戈美拉汀工藝工藝雜質(E)的合成方法：以1-乙酰氧基-7-甲氧基-3，4-四氫萘AgimO1為原料，在有機溶劑中經氧化脫氫，芳構化為阿戈美拉汀工藝工藝雜質(E)1-乙酰氧基-7-甲氧基萘。

3、如保護點2所示的阿戈美拉汀工藝工藝雜質(E)的合成方法其特征在于：有機溶劑為甲苯，四氫呋喃，二氯甲烷，氯仿，二氧六環，乙酸乙酯，甲醇，乙醇。

4、如保護點2所示的阿戈美拉汀工藝工藝雜質(E)的合成方法其特征在于：反應溫度為-20℃-60℃。

5、如保護點2所示的阿戈美拉汀工藝工藝雜質(E)的合成方法其特征在于：氧化劑為MnO2，KMnO4，K2Cr2O7，DDQ，

PCC，Cr2O3、SeO2、CAN、.NaNO2-HAc同時也包括一些有促進脫氫反應的催化劑，如Pd-C、Se、脫氫酶，以及一些起到脫氫作用的催化體系如分子篩、Cr2O3-A12O3，F2O3-K2O-Cr2O3，Ca8Ni(PO4)-Cr2O3。

5、如保護點2所示的阿戈美拉汀工藝工藝雜質(E)的合成方法其特征在于：1-乙酰氧基-7-甲氧基-3，4-四氫萘AgimO1與氧化劑的比例為1∶0.1-1∶15。

6、如保護點2所示的阿戈美拉汀工藝工藝雜質(E)的合成方法其特征在于：1-乙酰氧基-7-甲氧基-3，4-四氫萘AgimO1重量與溶劑體積的配比范圍為1∶1-1∶30。

7、本發明的有益效果在于提供了一種阿戈美拉汀工藝雜質(E)的簡便制備方法。

下面用實施例來進一步說明本發明，但本發明并不受其限制

實施實例：阿戈美拉汀工藝雜質的制備

實施例1：冰浴下，在250ml的圓底燒瓶中加入7.7g的DDQ，并用70ml的二氯甲烷溶解，形成黃色的溶液。

用50ml的二氯甲烷將6.2gAgimO1溶解，并滴加入體系，加完后，攪拌過夜。待反應完全后，過濾體系，取濾液，用飽和的NaHCO3溶液100ml*2、飽和食鹽水100ml洗滌，分出有機相，干燥、過濾、旋干得到6g產品，收率98.2％，純度97％。

實施例2：在250ml的圓底燒瓶中加入7.7g的DDQ，并用70ml的THF溶解，形成黃色的溶液。