[發(fā)明專利]一種包含吲哚青綠的多聚體白蛋白納米球及其制備方法和應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410337773.9
• 申請日: 2014-07-16
• 公開（公告）號: CN104162164B
• 公開（公告）日: 2017-06-23
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 蔡林濤;盛宗海;胡德紅
• 申請（專利權(quán)）人: 深圳先進技術(shù)研究院
• 主分類號: A61K47/42
• 分類號: A61K47/42;A61K31/409;A61K49/00;A61P35/00
• 代理公司: 廣州三環(huán)專利代理有限公司44202
• 代理人: 郝傳鑫,熊永強

本申請要求于2013年9月27日提交中國專利局的申請?zhí)枮?01310449770.X，其發(fā)明名稱為“一種多聚體白蛋白納米球及其制備方法和應(yīng)用”的中國專利申請的優(yōu)先權(quán)，其部分內(nèi)容通過引用結(jié)合在本申請中。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥材料領(lǐng)域，具體涉及一種多聚體白蛋白納米球及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)

納米技術(shù)的興起使得基于高分子納米微粒的藥物輸送得到了廣泛的關(guān)注，白蛋白具有可生物降解、無毒、無抗原性等諸多特點，被認為是一個理想的藥物載體。而通常單個白蛋白分子的尺寸在幾個納米以內(nèi)，不適合直接用于載藥，超聲乳化法和去溶劑法可制得粒徑小于1μm的白蛋白納米球，可用于運載藥物，但由于白蛋白分子的水溶性高，該類方法制得的白蛋白納米球載體的釋藥性能不易于控制，如何使白蛋白納米顆粒在水中有良好的穩(wěn)定性，且在稀釋條件下不溶解是目前制備技術(shù)上的難點。

戊二醛等交聯(lián)劑常被用來穩(wěn)定得到的納米球，但戊二醛會非選擇性的結(jié)合白蛋白表面的氨基位點，在生物體內(nèi)會釋放出醛類殘基，對生物體有著顯著毒副作用。因此，有必要提供一種制備安全、穩(wěn)定性高的白蛋白納米球的方法。

光學(xué)治療是近年來發(fā)展起來的一種微創(chuàng)腫瘤治療技術(shù)，受到了研究者的廣泛關(guān)注。目前，光學(xué)試劑根據(jù)材質(zhì)的不同可分為無機和有機光學(xué)試劑兩大類。無機光學(xué)治療試劑存在難降解、體內(nèi)有殘留的局限。有機光學(xué)試劑因具有良好的生物相容性、體內(nèi)易降解而受到研究者的廣泛關(guān)注。

常見的有機光學(xué)試劑有二氫卟吩和吲哚菁綠，二氫卟吩e6(chlorin e6,Ce6)作為第二代聲敏劑具有無毒、腫瘤組織高選擇性及非腫瘤組織清除率高等優(yōu)點，在光照和氧存在下能夠產(chǎn)生單線態(tài)氧和/或自由基而用于腫瘤的光動力學(xué)治療。但是，二氫卟吩e6不溶于水，穩(wěn)定性差，無法制成水溶液體系，即使先用有機溶劑溶解，然后分散在水溶液中，也是以懸濁液形式存在，很難被細胞有效地攝取；而且，有機溶劑本身對細胞也存在一定的毒性。吲哚菁綠(ICG)是一種具有近紅外特征吸收峰的三碳花菁染料，在光照和氧存在下能夠產(chǎn)生單線態(tài)氧和/或自由基而用于腫瘤的光動力學(xué)治療，同時可將吸收的光能部分轉(zhuǎn)化為熱能而用于腫瘤的光熱治療。ICG也是目前唯一被美國食品藥品管理局(FDA)和中國食品藥品監(jiān)督管理總局(SFDA)批準臨床使用的近紅外染料，具有生物相容性好，代謝途徑明確等優(yōu)點。但作為一種有機小分子，ICG在光學(xué)治療過程中也存在不穩(wěn)定、易分解、缺乏腫瘤主動靶向性等不足。因此，如何提高Ce6的親水性和穩(wěn)定性以及ICG的穩(wěn)定性和靶向性，使Ce6和ICG快速、有效地進入細胞以提高光學(xué)治療的療效是目前研究的熱點。

發(fā)明內(nèi)容

為解決上述問題，本發(fā)明提供了一種多聚體白蛋白納米球，該多聚體白蛋白納米球包括含巰基和/或二硫鍵的白蛋白分子，所述白蛋白分子之間通過二硫鍵相互連接，在稀釋條件下有較高的穩(wěn)定性；此外，該多聚體白蛋白納米球的粒徑為10～1000nm，且其尺寸均一，分散性好，是運載藥物或造影劑等目標投遞物的良好載體，有利于在患者體內(nèi)長時間有效、安全、穩(wěn)定地釋放投遞物；本發(fā)明還提供了一種多聚體白蛋白納米球的制備方法和應(yīng)用。

第一方面，本發(fā)明提供了一種多聚體白蛋白納米球，所述多聚體白蛋白納米球包括含巰基和/或二硫鍵的白蛋白分子，所述白蛋白分子之間通過二硫鍵相互連接，所述多聚體白蛋白納米球的粒徑為10～1000nm。

優(yōu)選地，所述含巰基和/或二硫鍵的白蛋白分子為人血清白蛋白、牛血清白蛋白、豬血清白蛋白、重組血清白蛋白和血紅蛋白中的至少一種。

優(yōu)選地，所述多聚體白蛋白納米球中包載有目標投遞物。

進一步優(yōu)選地，所述目標投遞物為抗癌藥物和造影劑中的至少一種。