[發明專利]一種包含吲哚青綠的多聚體白蛋白納米球及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201410337773.9
• 申請日: 2014-07-16
• 公開（公告）號: CN104162164B
• 公開（公告）日: 2017-06-23
• 發明（設計）人: 蔡林濤;盛宗海;胡德紅
• 申請（專利權）人: 深圳先進技術研究院
• 主分類號: A61K47/42
• 分類號: A61K47/42;A61K31/409;A61K49/00;A61P35/00
• 代理公司: 廣州三環專利代理有限公司44202
• 代理人: 郝傳鑫,熊永強

1.一種多聚體白蛋白納米球，其特征在于，所述多聚體白蛋白納米球包括含巰基和/或二硫鍵的白蛋白分子，所述白蛋白分子之間通過二硫鍵相互連接，

所述多聚體白蛋白納米球中包載有目標投遞物；

所述目標投遞物包括抗癌藥物和造影劑；

所述抗癌藥物包括(2S-反式)-18-羧基-20-(羧甲基)-13-乙基-2,3-二氫3,7,12,17-四甲基-8-乙烯基-21H,23H-卟吩-2-丙酸；

所述造影劑包括2,7-雙[1,3-二氫-1,1-二甲基-3-(4-磺丁基)-1,3,5-庚三烯單鈉鹽；

所述多聚體白蛋白納米球的粒徑為10～1000nm。

2.如權利要求1所述的一種多聚體白蛋白納米球，其特征在于，所述含巰基和/或二硫鍵的白蛋白分子為人血清白蛋白、牛血清白蛋白、豬血清白蛋白、重組血清白蛋白和血紅蛋白中的至少一種。

3.一種多聚體白蛋白納米球的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

(1)制備體積質量濃度為0.01～300mg/mL的含巰基和/或二硫鍵的白蛋白水溶液，并調節所述白蛋白水溶液的pH值為7～12；

其中，所述白蛋白水溶液中含有目標投遞物；

所述目標投遞物包括抗癌藥物和造影劑；

所述抗癌藥物包括(2S-反式)-18-羧基-20-(羧甲基)-13-乙基-2,3-二氫3,7,12,17-四甲基-8-乙烯基-21H,23H-卟吩-2-丙酸；

所述造影劑包括2,7-雙[1,3-二氫-1,1-二甲基-3-(4-磺丁基)-1,3,5-庚三烯單鈉鹽；

(2)向步驟(1)所得的所述pH值為7～12的白蛋白水溶液中加入帶巰基的還原劑得反應液，然后在0～60℃下輕輕搖動反應0.05～12小時，在所述反應液中，所述帶巰基的還原劑的摩爾數為白蛋白摩爾數的10～5000倍；

(3)將步驟(2)反應后的溶液在0～60℃的條件下進行超聲，所述超聲的功率范圍為1～100KW，同時在攪拌的條件下在所述進行超聲的溶液中以50～1000ml/s的速度加入有機溶劑得到微乳溶液，所述微乳溶液在0～60℃的條件下反應5～240min后，靜置分層，然后去除有機相，得到含多聚體白蛋白納米球的懸濁液，其中，所述有機溶劑加入的體積為所述步驟(2)反應后的溶液的1～100倍；

(4)將步驟(3)所得的含多聚體白蛋白納米球的懸濁液在0～60℃以及pH值為9～12的條件下進行透析，得到多聚體白蛋白納米球溶液；

(5)將步驟(4)所得的多聚體白蛋白納米球溶液進行干燥脫水處理,得到多聚體白蛋白納米球，所述多聚體白蛋白納米球包括含巰基和/或二硫鍵的白蛋白分子，所述白蛋白分子之間通過二硫鍵相互連接，

其中，所述多聚體白蛋白納米球中包載有目標投遞物；

所述目標投遞物包括抗癌藥物和造影劑；

所述抗癌藥物包括(2S-反式)-18-羧基-20-(羧甲基)-13-乙基-2,3-二氫3,7,12,17-四甲基-8-乙烯基-21H,23H-卟吩-2-丙酸；

所述造影劑包括2,7-雙[1,3-二氫-1,1-二甲基-3-(4-磺丁基)-1,3,5-庚三烯單鈉鹽；

所述多聚體白蛋白納米球的粒徑為10～1000nm。

4.如權利要求3所述的一種多聚體白蛋白納米球的制備方法，其特征在于，所述步驟(1)中，所述含巰基和/或二硫鍵的白蛋白分子為人血清白蛋白、牛血清白蛋白、豬血清白蛋白、重組血清白蛋白和血紅蛋白中的至少一種。

5.如權利要求3所述的一種多聚體白蛋白納米球的制備方法，其特征在于，所述步驟(1)中，所述目標投遞物的質量為所述含巰基和/或二硫鍵的白蛋白質量的0.0002～0.5倍。

6.如權利要求3所述的一種多聚體白蛋白納米球的制備方法，其特征在于，所述步驟(2)中，所述帶巰基的還原劑為谷胱甘肽、半胱氨酸、巰基乙醇或二硫蘇糖醇。

7.如權利要求3所述的一種多聚體白蛋白納米球的制備方法，其特征在于，步驟(2)所述反應液在4～60℃下輕輕搖動反應，步驟(3)中步驟(2)反應后的溶液在4～60℃的條件下進行超聲，所述微乳溶液在4～60℃的條件下反應5～240min，步驟(4)所述含多聚體白蛋白納米球的懸濁液在4～60℃下進行透析。