[發明專利]可降解響鈴結構的磁性聚合物納米微球材料及其制備方法和應用

無效

• 申請號: 201410337334.8
• 申請日: 2014-07-16
• 公開（公告）號: CN104069517A
• 公開（公告）日: 2014-10-01
• 發明（設計）人: 楊朋;汪長春
• 申請（專利權）人: 復旦大學
• 主分類號: A61K49/22
• 分類號: A61K49/22;A61K49/18;A61K49/12;A61K47/36;A61K47/34;A61K47/04;A61K31/704;A61P35/00
• 代理公司: 上海正旦專利代理有限公司 31200
• 代理人: 陸飛;盛志范

技術領域

本發明屬于生物醫藥技術領域，具體涉及一種具有生物可降解的響鈴結構的磁性聚合物納米微球材料及其制備方法和應用。

背景技術

在生物醫學成像領域，每一種成像技術都有自己獨特的優點，但也同時有一些自身無法克服的缺點。超聲成像(US)技術利用超聲波在人體組織界面發生的反射和散射信號強弱差異來傳遞生物內部信息，由于低強度超聲對人體組織產生損傷小，具有安全、適用面廣、實時、可反復檢查、對軟組織鑒別能力強、靈活性高及價廉等優點，超聲成像的靈敏度和分辨率都很低，當兩個軟組織界面具有相似的聲學阻抗時，兩者之間的反射回聲十分相近，因此有時僅采用超聲診斷技術本身很難辨別健康組織和病變組織。磁共振成像（MRI）通過改變體內局部組織中水質子的弛豫速率，提高正常和病變部位的成像對比度，具有很高的空間分辨率，但靈敏度低。因此，開發一種超聲和磁共振成像雙模式造影劑，將優勢互補的兩種成像模式整合在一起，實現對病變部位的高效診斷，提高患者的治療。

但目前所報道的超聲和磁共振雙模式造影劑多為微米級的負載超順磁性的四氧化三鐵（Fe₃O₄）納米粒子的微泡，其粒徑過大，無法有效進入癌變等疾病部位，不利于疾病的檢測。而且，由于Fe₃O₄納米粒子具有很高的結晶度，很難在體內降解，容易在體內積累造成毒副作用，因此，制備納米級可降解的雙模式造影劑成為現在的研究熱點。造影劑在實現分子顯影的同時進行藥物和基因裝載，從而達到藥物、基因治療的效果。但是，報道的造影劑通常載藥量過低，不利于其治療效果，因此制備高載藥量的雙模式造影劑也是十分關鍵的問題。

發明內容

為了克服現有技術所存在的問題，本發明提供一種可降的磁性聚合物納米微球材料及其制備方法和應用。

本發明提供的可降的磁性聚合物納米微球材料，以聚谷氨酸或殼聚糖穩定的Fe₃O₄磁簇為核，以雙硫鍵交聯的聚合物為殼層，其具有高的載藥量和良好的超聲和磁共振成像效果。其具體制備步驟如下：

（1）：熱分解法制備可降解的四氧化三鐵（Fe₃O₄）磁簇

將六水合氯化鐵、醋酸銨和穩定劑加入到乙二醇中，其中六水合氯化鐵與醋酸銨的重量比為1：1-1：10，六水合氯化鐵與穩定劑的重量比為1：1-20：1；在氮氣的保護下加熱到100-160?^oC，反應1-4?h，然后將混合溶液轉移到高壓釜中，放入150-200?^oC的烘箱中反應2-24?h；冷卻至室溫后，離心除去溶劑和未反應單體，用乙醇和水反復洗滌多次（如復洗滌3-5次），真空烘箱內25-45^oC干燥12-24?h，即得聚谷氨酸或殼聚糖穩定的Fe₃O₄磁簇；

（2）：將步驟（1）得到的Fe₃O₄磁簇、聚合物單體和引發劑，在溶劑中進行回流沉淀反應，在Fe₃O₄磁簇外面包覆一層未交聯的聚合物殼層；其中磁簇與聚合單體的重量比為1：0.1-1：30，聚合單體與引發劑的重量比為100：1-100：10；控制反應溫度為60-160^oC，反應時間為0.5-24h；反應結束后離心除去溶劑和未反應單體，用乙腈反復洗滌多次（如3-5次），真空烘箱內25-45^oC干燥12-24?h，即得到包覆未交聯聚合物殼層的磁性納米微球；

（3）：將步驟（2）得到的磁性納米微球，加入聚合單體、引發劑和雙硫鍵交聯劑，在溶劑進行回流沉淀反應，在未交聯的聚合物殼層外面包覆新的一層雙硫鍵交聯的聚合物殼層；其中磁性納米微球與聚合單體的重量比為1：0.1-1：40，聚合單體與引發劑的重量比為100：1-100：10，聚合單體與二硫鍵交聯劑的重量比為100：5-100：150，控制反應溫度為60-160^oC，反應時間為0.5-24h；離心除去溶劑和未反應原料，用乙腈反復洗滌多次（如3-5次），真空烘箱內25-45^oC干燥12-24?h，即得到形成包覆雙層結構磁性聚合物納米微球；

（4）：將第步驟（3）得到包覆雙層結構磁性聚合物納米微球加入到一定量的乙醇或水中，刻蝕去除未交聯的聚合物中間層，用乙醇和水反復離心洗滌多次（如3-5次），真空凍干，即得到可降解響鈴結構的磁性聚合物微球。