[發明專利]一種載多西他賽的膠束制劑

在審

• 申請號: 201410336648.6
• 申請日: 2014-07-15
• 公開（公告）號: CN105287437A
• 公開（公告）日: 2016-02-03
• 發明（設計）人: 滕鑫;顧曉軍
• 申請（專利權）人: 上海珀理玫化學科技有限公司
• 主分類號: A61K9/51
• 分類號: A61K9/51;A61K31/337;A61K47/34
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技術領域

本發明屬于醫藥制劑技術領域，具體涉及一種載多西他賽的膠束制劑。

背景技術

多西他賽(多西紫杉醇，Docetaxel，C₄₃H₅₃NO₁₄)，是在天然抗腫瘤藥物紫杉醇的結構基礎上，經結構修飾后獲得的一種新的抗腫瘤藥物，其抗譜與紫杉醇類似，作用機制是促進微管蛋白聚合和阻止微管解聚，從而抑制癌細胞的有絲分裂和增殖，藥效比紫杉醇強。

體外的研究表明，在人乳腺、結腸、膀胱和上皮樣的細胞株，其IC50比紫杉醇低9倍。體內研究表明，多西他賽具有有高度抗腫瘤活性，用藥后鼠腫瘤和小鼠移植腫瘤可完全消退。更重要的是，多西他賽對紫杉醇耐藥的細胞株不會自發地產生對多西他賽的交叉耐藥性。

多西他賽為白色或類白色的粉末，是高度脂溶性且難溶于水的藥物，其在水中的溶解度為6-7μg/ml。為了增加其溶解性，目前市售的多西他賽制劑均配方中均需添加吐溫80作為表面活性劑。而采用吐溫80有兩大缺點。

第一個缺點是給患者帶來較強的不良反應。吐溫80可能引起包括過敏反應、溶血作用、心血管不良反應和體液潴留等在內的不良反應。(《吐溫-80引起動物類過敏反應的原因初步探索》，《毒理學雜志》2007年04期；《藥用輔料吐溫80的藥理、藥動學及分析方法研究進展》，《中國藥事》2008年第22卷第8期)。因此需要提前給患者口服糖皮質激素類藥物進行脫敏，對已經發生過敏反應的病人需要注射腎上腺素，這無疑加重了患者的負擔。

第二個缺點是給藥方法比較復雜，增加了使用的難度。以泰索帝為例：需要首先混合濃縮藥物與稀釋溶液以制備預混合溶液，然后用0.9％的生理鹽水將預混合溶液稀釋，制得預混合稀釋液后的4小時內對得到的預混合稀釋液進行約1小時的滴注。此過程中需要小心地將混合了稀釋溶液的濃縮藥物顛倒45秒，而不進行攪拌，這樣得到的溶液中可能形成氣泡，因此需要將該溶液靜置5分鐘以使氣泡排出。齊魯制藥生產的多西他賽注射液“多帕菲”的產品說明書中有如下的說明文字：“每瓶標示量為1ml:20mg的多帕菲，實際裝有1.2ml濃度為20mg/ml的多西他賽溶液，相當于24mg的多西他賽。此容積已經對在準備過程中由于藥液粘稠導致的藥液粘著瓶壁及不能抽出的“死容積”等原因造成的液體損失進行了補充。使用時，用注射器將每瓶溶液抽取干凈并稀釋到5％葡萄糖注射液或0.9％氯化鈉注射液中。為避免藥物過量引起毒副反應。切勿用溶劑洗涮西林瓶和注射器！”。

聚合物膠束是由兩親性嵌段共聚物自發形成的一種核殼結構，具有納米級粒徑。聚合物膠束作為一種給藥載體由Bader等在1984年首次提出。使用兩親性嵌段共聚物將藥物包封在膠束的疏水內核內，達到增溶難溶性藥物進一步提高生物利用度的效果。此外，良好的聚合物膠束能延長藥物體內循環時間，降低藥物毒性，及能通過EPR效應達到被動靶向作用。

采用聚合物制成多西他賽膠束制劑能克服市售多西他賽藥劑的缺點，但目前對于多西他賽的膠束研究成果普遍缺乏實用價值，主要的缺點包括粒徑太大而無法發揮EPR效應，載藥量過低、制劑穩定性差等。例如山東大學的于克煒采用普朗尼克F68作為膠束載體，維生素ETPGS做增溶劑，對多西他賽進行包裹，結果制得的多西他賽膠束平均載藥量僅有0.923％，而平均粒徑高達135.1±3.42nm(于克煒，《多西他賽聚合物膠束的研究》)。山東大學張娜等利用PLA-PEG共聚物得到的多西他賽膠束粒徑為144-206nm(《載多烯紫杉醇納米粒混合膠束制劑及凍干劑的制備方法》，專利申請號：201010151501.1)。山東大學翟光喜等人采用TPGS、mPEG-PLA、CSO-SA為膠束載體材料得到多西他賽膠束，載藥量不超過5.2％《一種載多烯紫杉醇混合膠束制劑及其制備方法》，專利申請號：201210372072.X)。

發明內容

本發明的目的在于克服現有技術的不足，提供一種載多西他賽的膠束制劑。其采用聚乙二醇甲醚-聚丙交酯-賴氨酸作為膠束載體材料，與多西他賽形成膠束，其粒徑較小、穩定性較高，且制劑中無需添加其他輔助成分，安全性更高，制備工藝簡單易于工業應用。

本發明的技術解決方案如下。

一種載多西他賽的膠束制劑，采用聚乙二醇甲醚-聚丙交酯-賴氨酸三嵌段共聚物為膠束載體；所述聚乙二醇甲醚-聚丙交酯-賴氨酸的分子式如下：

其中a＝10-200，b＝3-30。