[發明專利]含芳腙結構的雜環并嘧啶類化合物的制備及應用

有效

• 申請號: 201410336092.0
• 申請日: 2014-07-15
• 公開（公告）號: CN104086562A
• 公開（公告）日: 2014-10-08
• 發明（設計）人: 朱五福;鄭鵬武;孫成鈺;徐珊;武春江;陳晨;涂遠彪;雷飛;涂許煌
• 申請（專利權）人: 江西科技師范大學
• 主分類號: C07D495/04
• 分類號: C07D495/04;A61K31/5377;A61P35/00
• 代理公司: 南昌新天下專利商標代理有限公司 36115
• 代理人: 施秀瑾

技術領域

本發明屬于化學合成領域，涉及含芳腙結構的雜環并嘧啶類化合物。

背景技術

惡性腫瘤是一種嚴重危害人類生命健康的疾病，隨著環境污染等外界因素的變化，全世界癌癥發病人數正在逐年上升，據世界衛生組織(WHO)統計，目前全世界每年約診斷出1000萬腫瘤患者，700萬人死于由腫瘤引起的相關疾病，因此惡性腫瘤已成為僅次于心血管疾病的人類第二類大殺手。

癌癥是由于控制細胞生長增殖機制失常而引起的疾病，細胞癌變的本質是細胞信號傳導系統的失調，從而導致了癌細胞的快速生長與無限增殖。由磷酯酰肌醇-3-激酶(phosphoinositide?3-kinase,PI3K)和其下游的蛋白激酶B(PKB/Akt)、雷帕霉素靶體蛋白(mTOR)組成的PI3K-Akt-mTOR通路簡稱為PI3K通路，在腫瘤的發生和發展中具有重要的作用，以PI3K/Akt信號通路中關鍵分子為靶點的小分子抑制劑已成為當前抗腫瘤藥物研究的熱點。

PI3K由脂類和絲/蘇氨酸激酶組成的一個龐大家族，包括數個磷酯酰肌醇激酶和DNA依賴的蛋白激酶如ATM、ATR和DNA-PK等，它能使磷脂酰肌醇的第三位羥基磷酸化，產生具有第二信使作用的肌醇脂物質——磷脂酰肌醇-3-磷酸脂(PIP3)。第二信使PIP3可以使PI3K與下游的效應物(特別是Akt)配對結合，從而導致膜募集和磷酸化。研究表明:PI3K家族與細胞增殖、抗凋亡、細胞遷移、膜泡轉運、細胞癌性轉化等眾多過程相關,這些生物效應主要是通過PI3K催化形成的“錨”分子3-磷酸肌醇脂(PIP,PIP2,PIP3)介導的。研究發現，在廣泛人類腫瘤譜中PI3K通路普遍失調，該通路中某些基因突變所致的功能異常或缺失會引起正常細胞轉化、促進腫瘤細胞增殖和存活并介導腫瘤細胞的侵襲和遷移，因此是小分子抑制劑的較佳作用靶位，為癌癥的治療提供了機會。

文獻報道的GDC-0941屬于噻吩并嘧啶類衍生物，是由Genentech公司開發的口服PI3K抑制劑，目前已完成I期臨床試驗。GDC-0941對p110α和δ的IC₅₀值均達到3nM，為p110β、γ的10倍和25倍，具有良好的選擇性。臨床前研究表明，GDC-0941對多種人腫瘤細胞株(包括膠質母細胞瘤、乳腺癌細胞、前列腺癌細胞等)表現出顯著的抑制增殖作用，其IC₅₀值達0.009ug/mL。在裸鼠體內抗癌活性研究中，當口服劑量為75mg/kg，對腫瘤的增長抑制率達至80％以上。GDC-0941，F-6，F-44結構見圖1。

發明內容：

本發明人在前期研究的基礎上(F-6，F-44)，設計合成了一系列雜環并嘧啶類衍生物，經體外對多種腫瘤細胞株進行抗腫瘤活性篩選，結果表明具有抗腫瘤活性。

本發明涉及通式Ⅰ所示的含芳腙結構的雜環并嘧啶類化合物、其幾何異構體及其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥，

其中：

n₁,n₂＝0-4；

X＝S，O，SO，SO₂，-NR¹；

R¹選自H、(C₁-C₄)烷基，(C₃-C₆)環烷基；

R²、R³相同或者不同，分別獨立地選自H、-CH₃；

Ar選自：

R⁴、R⁵相同或不同，分別獨立地選自(C₁-C₆)烷基、(C₃-C₆)環烷基；或者R⁵和R⁶與和它們所連接的氮原子一起形成5-10元飽和雜環基，所述飽和雜環基除了與R⁵和R⁶連接的氮原子外，任選含有1-3個選自O、N和S的雜原子；