[發明專利]制備阿普司特及其中間體的產業化方法

有效

• 申請號: 201410335852.6
• 申請日: 2014-07-15
• 公開（公告）號: CN105294534B
• 公開（公告）日: 2020-04-10
• 發明（設計）人: 羅軍芝;曾玉平
• 申請（專利權）人: 上海優拓醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D209/48
• 分類號: C07D209/48;C07D307/89
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• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及制備阿普司特及其中間體的產業化方法，具體地說，涉及一種磷酸二酯酶4(PDE4)的小分子抑制劑阿普司特及其中間體的產業化方法。本發明屬于藥物化學領域。

背景技術

阿普司特(Apremilast，化合物I，化學名：(+)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基異吲哚啉-1，3-二酮)是一種磷酸二酯酶4(PDE4)的小分子抑制劑，特定作用于單磷酸環腺苷酸(cAMP)，PDE4抑制可導致細胞內cAMP水平升高，能夠減輕關節腫脹并改善關節部位的生理機能。結構式如下：

該藥物已于2014年3月在美國獲準上市，用于治療銀屑病性關節炎的。目前關于該藥物的合成文獻報道主要有CN1652772A，CN102702070，US20030392195等。

該文獻報道的制備方法中，第一步氫化反應以乙醇為溶劑，收率僅為84％，第二步乙醋酐為溶劑，收率僅為61％，前面兩步收率僅為51％，第三步收率僅為75％，總收率僅為38％，而且目標物的光學純度僅為98％，目標物及中間體的化學純度均未報道。

顯然現有方法收率低，成本高，不易產業化。

發明內容

本發明目的是提供簡單的、收率高、成本低的適合工業化的制備阿普司特及其中間體的方法。

本發明技術方案如下：

i)以2-硝基鄰苯二甲酸(化合物II)為起始原料，以有機酸或酸酐為溶劑，在鈀碳催化氫化制備得到2-氨基鄰苯二甲酸(化合物III)或其鹽，接著

ii)在醋酐中回流反應得到高純度的3-乙酰氨基鄰苯二甲酸酐(化合物IV)，最后

iii)在冰醋酸中回流下與(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基)乙胺或其鹽(化合物V或其鹽)反應得到阿普司特。

具體地說，本發明步驟一所說的有機酸或酸酐選自甲酸，醋酸，丙酸，甲酸酐，醋酐等，優選冰醋酸，醋酐；鈀碳選自5％或10％無水鈀碳。

根據本發明的方法，氫化反應溫度為0-100℃，優選室溫；氫氣壓力為0.1-4MPa，優選0.1-0.8MPa。氫化反應結束后，將反應液過濾得到2-氨基鄰苯二甲酸(化合物III)或其鹽，接著所得產物不經干燥在醋酐中回流反應，反應結束后熱濾，冷卻析晶，過濾得到高純度的3-乙酰氨基鄰苯二甲酸酐。

或者更為有利的是，步驟一氫化反應結束后，反應液不經過濾直接加醋酐回流反應，反應結束后熱濾，冷卻析晶，過濾得到高純度的3-乙酰氨基鄰苯二甲酸酐，收率達70-80％，HPLC＞99％。

本發明另一個優選方案是以2-硝基鄰苯二甲酸(化合物II)為起始原料，直接以醋酐為溶劑，在氫化釜中鈀碳催化氫化得到2-氨基鄰苯二甲酸即進行鄰苯二甲酸的縮合得到2-氨基鄰苯二甲酸酐，再在高壓釜或轉移至帶回留裝置的設備中升溫完成乙酰化反應，即一鍋法由2-硝基鄰苯二甲酸(化合物II)制備高純度3-乙酰氨基鄰苯二甲酸酐，所得產物收率達到80-85％，產物純度99％以上。

本發明再一個優選方案是以醋酐為溶劑，在常溫或加熱條件下使2-硝基鄰苯二甲酸(化合物II)先完成縮合反應得到2-硝基鄰苯二甲酸酐(化合物VII)，接著催化氫化反應還原硝基得到2-氨基鄰苯二甲酸酐(化合物VIII)，最后加熱回流乙酰化制備高純度3-乙酰氨基鄰苯二甲酸酐。

最后，將過濾得到高純度的3-乙酰氨基鄰苯二甲酸酐(化合物III)冰醋酸洗滌后不經烘干直接在冰醋酸中與(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基)乙胺或其鹽反應得到阿普司特，收率約95％，產物粗品化學純度達99.5％以上，光學純度達99％。根據本發明的方法制備阿普司特的總收率達66-76％。顯然本發明的方法，操作簡單，收率高，成本低，易于產業化。

根據文獻CN102702070報道方法，研究中發現第一步反應結束后真空濃縮乙醇在溫度略高(40度以上)生成較多副產物，特別易生成一種黃色物質，而溫度低(40度以下)濃縮會導致時間長也同樣易生成黃色物質使得步驟一的產物不純，從而影響下一步縮合反應的收率，該文獻兩步反應收率僅為51％，而且所得產物純度不高，僅為85-90％。尤為不利的是低溫高真空濃縮除去反應溶劑乙醇或甲醇，對未來產業化而言是極不現實的。在改用甲醇作溶劑，同樣會產生類似副反應。并且所得產物需要乙醚析晶并烘干，否則殘留的醇類溶劑對下一步反應大大不利。