[發明專利]制備阿普司特及其中間體的產業化方法

有效

• 申請號: 201410335852.6
• 申請日: 2014-07-15
• 公開（公告）號: CN105294534B
• 公開（公告）日: 2020-04-10
• 發明（設計）人: 羅軍芝;曾玉平
• 申請（專利權）人: 上海優拓醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D209/48
• 分類號: C07D209/48;C07D307/89
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種制備阿普司特式(I)及其中間體的產業化方法，其特征在于：

i)以3-硝基鄰苯二甲酸(化合物II)為起始原料，以有機酸或酸酐為溶劑，在鈀碳催化氫化制備得到3-氨基鄰苯二甲酸(化合物III)或3-氨基鄰苯二甲酸酐(化合物VI)或兩者的混合物，或其鹽，接著

ii)在醋酐中回流反應，冷卻，析晶，得到高純度的3-乙酰氨基鄰苯二甲酸酐(化合物IV)，最后

iii)化合物IV不經干燥直接在冰醋酸中回流下與(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基)乙胺(化合物V)或其鹽反應得到阿普司特。

2.一種權利要求1所述的制備阿普司特的產業化方法，其特征在于3-氨基鄰苯二甲酸(化合物III)或其鹽的制備是以3-硝基鄰苯二甲酸(化合物II)為起始原料，有機酸或酸酐為反應溶劑，鈀碳催化氫化得到的。

3.根據權利要求1和2所述的制備阿普司特的產業化方法，其特征在于所述的有機酸或酸酐選自甲酸，醋酸，丙酸，甲酸酐，醋酐等，優選冰醋酸，醋酐。

4.根據權利要求1和2所述的制備阿普司特的產業化方法，其特征在于所述的氫化反應溫度為0-100℃，優選室溫。

5.根據權利要求1所述的制備阿普司特及其中間體的產業化方法，其特征在于，氫化反應結束后，將反應液過濾得到2-氨基鄰苯二甲酸(化合物III)或其鹽，然后在醋酐中回流反應，反應結束后熱濾，冷卻析晶，過濾得到高純度的3-乙酰氨基鄰苯二甲酸酐；或者氫化反應結束后，反應液不經過濾直接加醋酐回流反應，反應結束后熱濾，冷卻析晶，過濾得到高純度的3-乙酰氨基鄰苯二甲酸酐。

6.根據權利要求1，2和3所述的制備阿普司特及其中間體的產業化方法，其特征在于，3-乙酰氨基鄰苯二甲酸酐的制備是以3-硝基鄰苯二甲酸(化合物II)為起始原料，以醋酐為反應溶劑，依次經鈀碳催化氫化，縮合，乙酰化一鍋法反應得到的。

7.根據權利要求1，2和3所述的制備阿普司特及其中間體的產業化方法，其特征在于，以醋酐為溶劑時，原料3-硝基鄰苯二甲酸(化合物II)在氫化釜中，室溫或加熱下完成縮合反應得到3-硝基鄰苯二甲酸酐(化合物VII)，然后冷卻下加入鈀碳催化氫化得到3-氨基鄰苯二甲酸酐(化合物VIII)，最后加熱乙酰化反應制備3-乙酰氨基鄰苯二甲酸酐。

8.根據權利要求1所述的制備阿普司特的產業化方法，其特征在于，過濾得到高純度的3-乙酰氨基鄰苯二甲酸酐不經烘干直接在冰醋酸中與(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基)乙胺或其鹽反應得到阿普司特。