[發(fā)明專(zhuān)利]2-氨基噁唑類(lèi)化合物及其制備方法和用途

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410335767.X
• 申請(qǐng)日: 2014-07-15
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN104163818A
• 公開(kāi)（公告）日: 2014-11-26
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 熊遠(yuǎn)珍;何小兵;周穎;柴星星
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 南昌大學(xué)
• 主分類(lèi)號(hào): C07D413/12
• 分類(lèi)號(hào): C07D413/12;A61P35/02
• 代理公司: 南昌新天下專(zhuān)利商標(biāo)代理有限公司 36115
• 代理人: 施秀瑾

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于化學(xué)合成領(lǐng)域，具體涉及一種Src/Abl激酶雙抑制劑藥物合成。

背景技術(shù)

慢性髓系白血病（CML）是首個(gè)被發(fā)現(xiàn)有固定細(xì)胞遺傳學(xué)異常的惡性腫瘤，全球年發(fā)病率為1.6～2/10萬(wàn)人，它的主要病因是由于9號(hào)和22號(hào)染色體相互易位后，致癌基因Abl轉(zhuǎn)移到長(zhǎng)臂斷裂點(diǎn)區(qū)域形成Bcr-Abl融合基因，其產(chǎn)物之一是一種異常的酪氨酸激酶(tyrosine?protein?kinase,?TPK)受體蛋白P210^Bcr-Abl，此蛋白不需要與相應(yīng)的配體結(jié)合即可自身磷酸化，并同時(shí)引起許多重要的底物蛋白磷酸化，從而激活多條信號(hào)（包括Src家族成員）轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，使細(xì)胞增殖過(guò)度、分化異常和凋亡受阻。目前的研究一致認(rèn)為，Bcr-Abl蛋白異常增高的TPK活性是導(dǎo)致CML發(fā)生的主要原因。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種Src/Abl激酶雙抑制劑藥物2-氨基噁唑類(lèi)化合物及其制備方法與用途。

該2-氨基噁唑類(lèi)化合物結(jié)構(gòu)式為：

，

其中R＝H，C_1-5的烷基,?鹵素；R₁＝H，C_1-5的烷基,?鹵素,CN；X=N,?CH,?R₃=H,?CH₃,?鹵素,?CN,?NO₂;?R₄=H,?CH₃,?鹵素,?CN,?NO₂;

R₂?為羥乙基哌嗪，羥乙基哌啶，哌嗪乙胺基，嗎啉乙胺基，哌啶乙胺基

哌嗪甲胺基，嗎啉甲胺基，哌啶甲胺基，羥乙基哌嗪甲胺基，羥乙基哌啶甲胺基，?C_1-5的烷胺基。

本發(fā)明還提供了前述2-氨基噁唑類(lèi)化合物的制備方法，技術(shù)路線圖如圖1：

包括如下步驟：

取代芳胺，在吡啶和四氫呋喃中與E-3-乙氧基丙烯酰氯反應(yīng)得E-N-芳基-3-乙氧基丙烯酰胺；E-N-芳基-3-乙氧基丙烯酰胺與NBS發(fā)生加成反應(yīng)后，立即與尿素縮合關(guān)環(huán)，得化合物式（4a-c）；化合物式（4a-c）通過(guò)再分別與二氯嘧啶或二氯吡啶，以及羥乙基哌嗪分別反生親核取代得到最終目標(biāo)產(chǎn)物；或者化合物式（4a-c）通過(guò)與芳酰氯或烷基酰氯反應(yīng)，得到最終目標(biāo)產(chǎn)物。

本發(fā)明的有益效果是：提供了一種新型的Src/Abl激酶雙抑制劑及其制備方法，其抑制K562細(xì)胞活性抑制率高、效果好。

附圖說(shuō)明

圖1?本發(fā)明2-氨基噁唑類(lèi)化合物合成路線圖。

具體實(shí)施方式

下面根據(jù)圖1的合成路線圖，對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步的說(shuō)明。

實(shí)施例1??2-氨基噁唑類(lèi)化合物制備

E-N-對(duì)甲苯基-3-乙氧基丙烯酰胺(3a):?取對(duì)甲苯胺（3.0g，28mmol），吡啶（3.2mL，40mmol）和四氫呋喃（40mL）加入反應(yīng)瓶中，冰浴，向其中緩慢滴加E-3-乙氧基丙烯酰氯(2)（3.6mL，30mmol），滴完室溫反應(yīng)2h；

在0-5?℃加入1mol/L的HCl（7.0mL）,再向其中加入40mL水，減壓濃縮，向濃縮液中加入30mL甲苯，冰浴攪拌10min，抽慮，濾渣用20mL水洗滌，真空干燥得淡白色產(chǎn)物5.0g，產(chǎn)率87.0%，^?1H-NMR(600?MHz,?DMSO-d6)δ?:?1.27?(t,3H,?J?=7.0Hz)、2.16?(?s,?3H?)、3.94?(q,2H,?J=7.0?Hz)、5.58?(?d,?1H,?J=12.4?Hz?)、7.18?-7.23?(m,?2H,?J=7.5Hz)、7.32(d,?1H,?J=7.5?Hz)、7.46?(d,1H,?J=12.4?Hz)、9.29?(s,?1H)?。IR(KBrcm-1):?3257，1662，1622，1508，1292，1161；

2-氨基-N-對(duì)甲苯基-5-噁唑甲酰胺(5a)：在150mL三口瓶中，加入40mL水，40mL二氧六環(huán)和E-N-對(duì)甲苯基-3-乙氧基丙烯酰胺(3a)（5.0g，25mmol），冰浴，向反應(yīng)瓶中加入NBS（4.4g，25mmol），此溫下保持1h，再室溫反應(yīng)2h；