[發明專利]一種阿司匹林的晶型及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201410333561.3
• 申請日: 2014-07-14
• 公開（公告）號: CN104151163A
• 公開（公告）日: 2014-11-19
• 發明（設計）人: 林蓉;張繼業;李亞楠;王維蓉;楊廣德;曾愛國;邊曉麗;丁書江
• 申請（專利權）人: 西安交通大學
• 主分類號: C07C69/157
• 分類號: C07C69/157;C07C67/52;A61K31/616;A61P29/00;A61P9/00
• 代理公司: 西安通大專利代理有限責任公司 61200
• 代理人: 陸萬壽

技術領域

本發明屬于醫藥生產技術領域，具體涉及一種阿司匹林的新晶型及其制備方法和應用。

背景技術

阿司匹林(乙酰水楊酸)，系統化學命名為：2-乙酰氧基苯甲酸，結構式如式1所示。阿司匹林于1898年上市，是經典的解熱鎮痛抗炎藥，近年來發現它還具有抗血小板凝聚的作用，被國內外醫學指南廣泛推薦用于心血管疾病的預防，重新引起了人們的重視。

通過專利檢索發現，在中國專利CN86102837A記載弗雷德.P.杜卡特曼發明的“乙酰水楊酸鈉穩定結晶體的制備”，其中涉及一種阿司匹林鈉的片狀結晶的制備方法；中國專利CN101977888A記載托德.F.奧沃凱泰斯發明的“室溫下穩定的非結晶阿司匹林”，涉及發現阿司匹林的非晶型的固體存在狀態及制備方法；中國專利CN103613500A記載山東新華制藥股份有限公司發明的“阿司匹林細結晶的制備方法”，涉及一種制備阿司匹林細結晶的方法。

經檢索未發現關于阿司匹林新晶型發現方面的中文文獻記載；進一步檢索外文發現有關阿司匹林存在2種晶型的資料，拜耳的阿司匹林原研藥及國內的阿司匹林原料藥和制劑所涉及的都是阿司匹林已知的晶型I；在Science(1968,76:160)和J.PHarm.PHarmacol.Lett.(1969,21:701-702)上的兩篇文章最早揭示阿司匹林存在晶型II，并且通過測試健康志愿者體內的血藥濃度，發現晶型II比以往藥用的晶型I血藥濃度高出70％。隨后大量的學者對阿司匹林的晶型II進行研究，如Bundgaard,H.J.PHarm.PHarmacol.,1974,26,535-540；Braga,D；A.D.Bond,R.Boese?and?G.R.Desiraju,Angew.Chem.,Int.Ed.,2007,46,615.；Grepioni,F.；Maini,L.Chem.Commun.,2010,46,6232-6242等。但上述文獻給出阿司匹林晶型II特征信息并不統一，且制備方法繁瑣、晶型穩定性不好，在常溫下很快轉晶變成晶型I；2012年Partha?Pratim?Bag和C.Malla?Reddy發表在《晶型生長與設計》上的一篇快訊(Cryst.Growth?Des.2012,12,2740-2743)才明確給出晶型II的熔點及XRD信息，制備方法為快速蒸發法，結晶溶劑是乙醚或二氯甲烷，但是該法所涉及的結晶溶劑毒性很大，并不適用于工業化生產阿司匹林晶型II，所以晶型II的藥用受到很大限制。因此，研究藥效更佳的阿司匹林新晶型及發明一種簡易、環保并且適宜工業化生產的制備方法，對制藥行業意義重大。

眾所周知，結晶溶劑不同或結晶方法差異會產生不同的晶型，不同晶型之間可能存在較大的理化性質與藥效差異。目前，無相關文獻報道阿司匹林多晶型體外溶出及體內藥效的研究。鑒于阿司匹林的市場應用前景，研究阿司匹林的新晶型及環保、簡易的制備方法，并深入地探究多晶型之間的溶出行為及藥效差異，明確不同阿司匹林晶型的理化性質、藥物制劑性能的異同，可為制藥行業提供優勢藥用晶型的原料藥及生產工藝。采用優勢晶型的阿司匹林原料藥不僅可以提高藥效，并且可以減少藥物不良反應的發生。

發明內容

本發明的目的在于提供一種阿司匹林的晶型及其制備方法和應用。

為達到上述目的，本發明采用了以下技術方案：

一種阿司匹林的晶型(晶型III)，該晶型的X射線粉末衍射圖約在2θ＝15.54°(15.5°)、23.35°(23.3°)、23.42°(23.4°)、27.09°(27.1°)和31.40°(31.4°)處表現出特征峰。

所述晶型X射線粉末衍射圖在2θ為10～50°范圍內的具體衍射峰位置及相對強度如表1所示：

表1?阿司匹林晶型III2θ在10～50°范圍內的XRD峰值

所述晶型的吸熱轉變溫度為139～141℃。