[發(fā)明專利]一種以羧酸為底物一鍋法合成2,4-二取代噻唑的新方法

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• 申請日: 2014-07-11
• 公開（公告）號: CN105315226A
• 公開（公告）日: 2016-02-10
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 劉義;劉軍;杜宇國
• 申請（專利權(quán)）人: 中國科學院生態(tài)環(huán)境研究中心
• 主分類號: C07D277/56
• 分類號: C07D277/56
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種高效、廉價地合成2,4-二取代噻唑化合物的新方法，屬于有機化學技術(shù)范疇。

背景技術(shù)

噻唑結(jié)構(gòu)在天然產(chǎn)物中廣泛存在，2,4-二取代噻唑化合物在其中扮演著尤為重要的角色。含有此結(jié)構(gòu)的天然產(chǎn)物不僅生物學活性優(yōu)良，而且常常作為重要的有機合成中間體，在藥物合成中被廣泛應(yīng)用。例如：環(huán)狀六肽VenturamideA和VenturamideB是2007年被分離出來的一類含2,4-二取代噻唑結(jié)構(gòu)的天然產(chǎn)物，研究發(fā)現(xiàn)其具有良好的抗瘧活性(J.Nat.Prod.2007,70,397–401.)。其對體外抗瘧原蟲(Plasmodiumfalciparum)的抑制活性分別可以達到8.2μM和5.6μM。近來，科學家從我國南海的深海放線菌(Marinactinosporathermotolerans)中，也分離出一種含有連續(xù)噻唑結(jié)構(gòu)的環(huán)肽化合物，并將其命名為MarthiapeptideA，研究發(fā)現(xiàn)這類新型的含噻唑化合物具有顯著的抗腫瘤活性(J.Nat.Prod.2012,75,2251-2255.)。MelithiazolesA～N類化合物是1999年從粘細菌(Melittangiumlichenicola)中分離出的一種含噻唑結(jié)構(gòu)的天然產(chǎn)物，其被發(fā)現(xiàn)具有良好的抗真菌活性(Eur.J.Org.Chem.1999,10,3601-2608.)

科學家們推測自然界中存在的2,4-二取代噻唑化合物，很有可能來自于生物體內(nèi)蛋白質(zhì)的分解代謝作用。在生物體內(nèi)，包含有半胱氨酸結(jié)構(gòu)的多肽化合物被氧化降解、異構(gòu)最終生成了2,4-二取代的噻唑化合物。

近來，科學家們對這類化合物的化學合成工作也廣泛開展了起來。目前，雖然已有多種合成2,4-二取代噻唑的新方法被成功報道。但是，這類化合物的合成研究工作仍面臨著一些不足：產(chǎn)率低、操作步驟繁瑣、反應(yīng)條件苛刻等因素，都嚴重制約了對這類化合物的合成和深入研究。因此，尋找一種高效、可靠、簡便、廉價的新方法來完成噻唑的合成，對于藥物研究和有機合成研究而言，仍具有重要的意義。

迄今為止，已有許多種化學方法和策略在噻唑化合物的合成中得到成功應(yīng)用，最著名的是Hantzsch反應(yīng)，研究發(fā)現(xiàn)在酸性條件下，硫代酰胺類化合物(硫脲)與α-鹵代羰基化合物(溴代丙酮酸乙酯)反應(yīng)，通過[3+2]的合成策略，可以高產(chǎn)率的生成噻唑(LiebigsAnn.Chem.1888,249,31-33.)。

近年來，Holzapfel、Meyers、Nicolaou等科學家雖然對Hantzsch反應(yīng)進行了一系列修改，但仍需要多步合成的硫代酰胺類底物才能進行。

1996年，Wipf小組利用硫代酰胺類化合物與炔基甲磺酰基碘苯(高碘試劑)在堿性條件下反應(yīng)，實現(xiàn)了噻唑化合物的合成。

2000年，Domling教授提出了一種通過多組分Ugi反應(yīng)合成2,4-二取代噻唑的新方法(TetrahedronLett.2002,43,6897-6901.)。

2010年，Chan小組報道在對甲苯磺酸催化下，丙炔醇衍生物可以與硫代酰胺反應(yīng)制備多取代噻唑。(J.Org.Chem.2010,75,6290-6293.)

除了以上幾種方法外，從噻唑烷、噻唑啉多步氧化制備2,4-二取代噻唑化合物的方法也很常見。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是針對已有噻唑合成方法底物制備繁瑣、合成步驟冗長、操作復(fù)雜等缺點，直接以廉價易得的羧酸為底物，在偶聯(lián)試劑和有機膦試劑的共同作用下，通過一鍋多步法串聯(lián)反應(yīng)，在堿性溫和的反應(yīng)條件下，高效地完成2,4-二取代噻唑化合物的合成。

本發(fā)明涉及一種一鍋五步法合成2,4-二取代噻唑化合物的方法，屬于有機化學技術(shù)范疇。如通式I所示，羧酸底物在偶聯(lián)試劑和有機膦試劑等相應(yīng)的反應(yīng)條件下，與β-疊氮二硫化物反應(yīng)，可以簡便、高效地合成目標2,4-二取代噻唑化合物。

本發(fā)明的有益效果：步驟簡短、操作簡單，避免了多步反應(yīng)所需的繁瑣后處理過程。采用穩(wěn)定的二硫化物代替多步反應(yīng)所需的硫醇化合物，直接利用廉價易得的羧酸作為反應(yīng)底物，大大提高了這類化合物的合成效率。反應(yīng)在較溫和的條件下進行，對多種底物有良好的適用性，且該反應(yīng)條件對多種官能團和保護基有良好的耐受性。

具體實施方式：

(1)

步驟一：取25ml燒瓶，避光的條件下，加入220mg正丁酸并用15ml四氫呋喃溶解。