[發明專利]一種西那普肽的多肽合成方法

有效

• 申請號: 201410332391.7
• 申請日: 2014-07-14
• 公開（公告）號: CN104098656A
• 公開（公告）日: 2014-10-15
• 發明（設計）人: 劉湘艷;王文琪;崔頎;周逸明
• 申請（專利權）人: 上海蘇豪逸明制藥有限公司;周逸明;崔頎
• 主分類號: C07K14/00
• 分類號: C07K14/00;C07K1/06;C07K1/04
• 代理公司: 上海欣創專利商標事務所 31217
• 代理人: 包宇霆

技術領域

本發明涉及西那普肽的制備方法，尤其涉及固相多肽合成西那普肽的制備方法。

背景技術

西那普肽，英文名：Surfaxin，Sinapultide，分子式：C₁₂₆H₂₃₈N₂₆O₂₂；CAS登記號：138531-07-4；分子量：2469.5；碳、氫、氮比例：C：61.28%，H：9.71%，N：14.75%。氨基酸序列：

H-Lys-Leu-Leu-Leu-Leu-Lys-Leu-Leu-Leu-Leu-Lys-Leu-Leu-Leu-Leu-Lys-Leu-Leu-Leu-Leu-Lys-OH；

結構式：

西那普肽是一個人工合成的21肽，用于治療早產兒呼吸窘迫綜合征。Discovery?Laboratories?Inc為原研公司，于2012年3月被美國FDA?批準上市。

中國專利申請號為201210345662.3，名稱為“一種西那普肽的化學合成方法”的發明專利申請公開了一種合成西那普肽的方法。該發明提供的方法具體實現為：通過合成4個多肽小片段作為中間體，利用分段合成的方式經過3步偶聯反應得到西那普肽樹脂，然后進行裂解并純化得到西那普肽純品。該方法的需耗用4次樹脂，成本比較高。

發明內容

本發明的目的是提供一種固相多肽合成西那普肽的制備方法，本發明的制備方法中只采用1次樹脂，充分發揮了固相合成的優勢，高效率的制備了西那普肽。

合成路線如下：

2-氯-三苯基氯-樹脂

↓①Fmoc-Lys(Boc)-OH；②DIPEA；③甲醇

Fmoc-Lys(Boc)-樹脂

↓①PIP；②HATU/HOAt，Fmoc-Leu-OH

Fmoc-Leu-Lys(Boc)-樹脂

↓①PIP；②HATU/HOAt，Fmoc-Leu-OH

Fmoc-Leu-Leu-Lys(Boc)-樹脂

↓①PIP；②HATU/HOAt，Fmoc-Leu-OH

Fmoc-Leu-Leu-Leu-Lys(Boc)-樹脂

↓①PIP；②HATU/HOAt，Fmoc-Leu?-OH

Fmoc-Leu-Leu-Leu-Leu-Lys(Boc)-樹脂

↓①PIP；②HATU/HOAt，Fmoc-Lys(Boc)-OH

Fmoc-Lys(Boc)-Leu-Leu-Leu-Leu-Lys(Boc)-樹脂

↓①PIP；②HATU/HOAt，Fmoc-?Leu-OH

Fmoc-Leu-Lys(Boc)-Leu-Leu-Leu-Leu-Lys(Boc)-樹脂

↓①PIP%；②HATU/HOAt，Fmoc-Leu-OH

Fmoc-Leu-Leu-Lys(Boc)-Leu-Leu-Leu-Leu-Lys(Boc)-樹脂

↓①PIP%；②HATU/HOAt，Fmoc-Leu-OH

Fmoc-Leu-Leu-Leu-Lys(Boc)-Leu-Leu-Leu-Leu-Lys(Boc)-樹脂

↓①PIP%；②HATU/HOAt，Fmoc-Leu-OH

Fmoc-Lue-Leu-Leu-Leu-Lys(Boc)-Leu-Leu-Leu-Leu-Lys(Boc)-樹脂

↓①PIP；②HATU/HOAt，Fmoc-Lys(Boc)-OH

Fmoc-Lys(Boc)-Leu-Leu-Leu-Leu-Lys(Boc)-Leu-Leu-Leu-Leu-Lys(Boc)-樹脂

↓①PIP%；②HATU/HOAt，Fmoc-Leu-OH

Fmoc-Leu-Lys(Boc)-Leu-Leu-Leu-Leu-Lys(Boc)-Leu-Leu-Leu-Leu-Lys(Boc)-樹脂

↓①PIP%；②HATU/HOAt，Fmoc-Leu-OH

Fmoc-Leu-Leu-Lys(Boc)-Leu-Leu-Leu-Leu-Lys(Boc)-Leu-Leu-Leu-Leu-Lys(Boc)-樹脂

↓①PIP%；②HATU/HOAt，Fmoc-Leu-OH