[發明專利]一種尼群地平片劑的制備方法

有效

• 申請號: 201410331640.0
• 申請日: 2014-07-11
• 公開（公告）號: CN105267165B
• 公開（公告）日: 2018-03-27
• 發明（設計）人: 史永強;張興柱;高肇林;魏正風;鄭輝;姚芳
• 申請（專利權）人: 山東益康藥業股份有限公司
• 主分類號: A61K9/20
• 分類號: A61K9/20;A61K31/4422;A61P9/12;A61P9/08;A61P9/10
• 代理公司: 濟南圣達知識產權代理有限公司37221
• 代理人: 張勇

技術領域

本發明涉及一種尼群地平片劑的制備方法，屬于藥物制劑技術領域。

背景技術

尼群地平，系統化學命名為2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氫-3，5-吡啶二甲酸甲乙酯，為二氫吡啶類鈣通道阻滯劑。具有顯著而持久的降壓及血管擴張作用，它對血壓和心率的影響與心痛定相似，并能降低心肌耗氧量，對缺血性心肌有保護作用。

尼群地平具有多種晶型，由于同一藥物的晶型不同可能會影響藥物的溶出速度和生物利用度，因此，選擇利用藥物的優勢晶型并將其制備成合適的劑型，對于藥物的有效利用具有十分重要的意義。

中國專利“尼群地平的一種優勢晶型、其制法和其藥物組合物與用途”(CN101544596B)，系發明人在先申請的一件專利，在該專利中發明人發現了尼群地平三種晶型之外的被命名為晶Ⅳ型的一種新晶型及晶Ⅳ型固態樣品的制備方法，研究發現尼群地平晶Ⅳ型較其他晶型具有給藥后具有吸收迅速，最大血藥濃度高，保持平臺期時間長等優勢特性，是一種優勢晶型。該專利的實施例4中還給出了尼群地平晶Ⅳ型組合藥物片劑的制備方法：將輔料與原料藥混合均勻，加入適量的羧甲基纖維素鈉溶液制成軟料，過篩制粒，濕粒烘干，過篩整粒，加入硬脂酸鎂和滑石粉混合均勻后壓片得到片劑。但在實際的生產過程中發現該片劑的制備方法還存以下的不足：(1)由于需要制軟材，而晶型藥物易吸濕，在較高的濕度環境下，可能發生晶型的轉變，導致制得的片劑中優勢晶型的改變；(2)濕粒烘干這一過程由于溫度控制不當，也會導致片劑中優勢晶型的改變。

發明內容

針對現有技術中的不足，本發明的目的在于提供一種尼群地平片劑的制備方法。采用粉末直接壓片法，減少了輔料的組成，避免了水分和高溫對晶型的影響，簡化了制備工藝，提高了生產效率。

為實現上述目的，本發明采用如下技術方案：

一種尼群地平片劑的制備方法，包括以下步驟：

(1)按重量份稱取尼群地平8-12份，纖維素乳糖45-55份，低取代羥丙基纖維素(L-HPC)10-14份，二氧化硅1.2-1.8份，硬脂酸鎂0.3-0.5份；

(2)將纖維素乳糖、低取代羥丙基纖維素、二氧化硅分別過100-140目篩4-6次，混合，向混合粉末中按等量遞加法加入尼群地平，混合均勻，過100-140目篩4-6次，再加入硬脂酸鎂，以25-30轉/分鐘的轉速，混合20-30分鐘，得到中間體粉末，控制中間體粉末的休止角為21-23度；

(3)將中間體粉末進行壓片，壓片壓力為75-85KN，單片壓片時間為0.5-1s，壓片直徑為5.5mm，充填深度為2.5-3.5mm，得到素片；

步驟(1)、(2)、(3)在避光條件下操作。

所述尼群地平為晶Ⅳ型尼群地平。

優選的，步驟(1)中，按重量份稱取尼群地平10份，纖維素乳糖50份，低取代羥丙基纖維素(L-HPC)12份，二氧化硅1.5份，硬脂酸鎂0.4份。

優選的，步驟(2)中，將纖維素乳糖、低取代羥丙基纖維素、二氧化硅分別過120目篩5次。

優選的，步驟(3)中，壓片的壓力為80KN，充填深度為3mm。

素片檢驗合格后按常規方法進行包衣，包裝，即得成品。

為確保藥物固體制劑中多晶型物為有效晶型，就必須掌握藥物晶型的轉變規律并加以控制，例如考慮處方中各成分以及粘合劑或溶劑和制劑過程對藥物多晶型轉變的影響等。晶型轉變可分為互變性變化(即可逆性變化)和單變性變化(即不可逆性變化，一般為從亞穩定型轉變到穩定型)。在藥品生產和貯存時，可能產生晶型轉變的因素有：

溫度：藥物經干燥或滅菌等工藝進行干熱處理時，要觀察該溫度范圍內有無晶型轉變。藥物的這種轉變是在特定的溫度下進行的，在該溫度下，原子可以具有足以越過阻抗轉變的能閾的熱能，從而發生晶型轉變。干燥使許多偽多晶型物失去結晶水或溶劑分子，通常情況下，無水物的溶出度和溶出速率比含水物大，因此藥效也有差異。

熔融物冷卻時，也可能產生多晶型和晶型轉變，且其類型因冷卻溫度不同而異。例如，無味氯霉菌素有兩種晶型A型和B型，無效的A晶型經過熔融(87℃～89℃)和快速冷卻，可轉變為有效的B型。

粉碎和研磨：藥物在粉碎或研磨過程中，將機械能轉變為熱能，常使其晶型由穩定型轉變為非晶型或亞穩定型，從而達到藥物細粉比表面積增大進而使其溶出度增大的目的。