[發明專利]一種新型抗生素化合物的精制方法

有效

• 申請號: 201410327595.1
• 申請日: 2014-07-10
• 公開（公告）號: CN104119361A
• 公開（公告）日: 2014-10-29
• 發明（設計）人: 侯善波;李曉峰;宋麗麗
• 申請（專利權）人: 山東羅欣藥業集團股份有限公司
• 主分類號: C07D501/36
• 分類號: C07D501/36;C07D501/12;C07D501/04
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• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，涉及一種新型抗生素化合物的精制方法，具體涉及一種頭孢西酮鈉化合物的精制方法。

背景技術

感染性疾病是臨床上一類常見多發病。據世界衛生組織(WHO)的報告，患感染性疾病死亡的人數高達各類原因死亡人數總和的33.3％。頭孢菌素藥物是臨床應用最為廣泛的一線用藥。近年來，由于抗生素的濫用，導致許多“超級細菌”的產生，細菌耐藥性問題日趨嚴重。國家正式實施的《抗菌藥物臨床應用管理辦法》，限制了替代性較強的三代和四代頭孢類臨床應用。因此，臨床上急需療效確切且安全的抗菌藥來補充或替代。

頭孢西酮鈉是第一代頭孢菌素，不受國家限抗政策的影響，歷經33年臨床試驗和臨床使用證明，其抗菌譜廣，腎毒性低，無致畸作用，耐受性好，對G+和G-菌的殺菌作用明顯優于其他一代頭孢，對G+菌的殺菌作用強于二、三代頭孢。產業化后在臨床上可替代不良反應明顯，導致細菌快速產生耐藥性、價格昂貴等不足的三、四代頭孢菌素，成為感染類治療史上的新一輪更新換代。在歐美國家是社區獲得性感染常用的一線廣譜抗菌素，在中國臺灣、韓國、保加利亞及東南亞等國家和地區是一代頭孢菌素中的首選藥物。

現有技術中所得的頭孢西酮鈉精品存在含水量高、雜質含量高等問題，制備工藝也存在操作復雜、成本高、收率較低、污染大等問題。

如CN101584671A中，將頭孢西酮鈉固體溶于水中，經活性炭脫色、過濾后，濾液中加入丙酮析晶，結晶物經過濾、干燥后即得頭孢西酮鈉晶體，該方法僅僅通過常規干燥的方法控制水分，存在干燥效率低、不同批次產品水分控制難以重現等問題。

CN102924482A公開了一種低含水量頭孢西酮鈉的制備方法，具有以下缺點：(1)采用甲醇鈉為成鹽溶劑，堿性太強，使得頭孢西酮β—內酰胺環易被破壞，雜質含量高，且腐蝕性強，污染大；(2)采用異丙醇作為析晶溶劑，沸點高，揮發性小，易殘留在產品中，使雜質含量增高；(3)析晶過程中采用超聲振蕩引晶的方法產生晶種。此制備方法操作繁瑣、對設備要求高、污染大，成本也高，而且所得產品雜質含量高，收率較低；(4)制備方法收率較低，僅為85％。

發明內容

本發明的目的是克服現有技術的不足，提供一種新型抗生素化合物頭孢西酮鈉的精制方法，本方法科學合理、操作簡便、收率高，產品具有含水量低、雜質少、穩定性好等優點。

為實現本發明的目的，本發明采用如下技術方案：

一種新型抗生素化合物頭孢西酮鈉的精制方法，制備步驟如下：

(1)成鹽：將頭孢西酮和異辛酸鈉溶劑置于無水甲醇中，進行成鹽反應，待頭孢西酮溶解完全，控制溫度在15-35℃；

(2)脫色：將活性炭加入反應液中，攪拌脫色，然后過濾除活性炭，保持濾液溫度為10-30℃，然后再過濾；

(3)結晶：先向過濾后的濾液中加入一定量的丙酮和乙酸乙酯，控制溫度15-20℃，養晶1-2小時，然后再加入一定量的丙酮和乙酸乙酯，保持攪拌速度80-120轉/分鐘攪拌析晶，控制溫度在15-25℃，再養晶2-4小時；

(4)干燥：過濾、洗滌濾餅，干燥，即得頭孢西酮鈉精品。

所述步驟(1)中頭孢西酮與異辛酸鈉的摩爾比為1:1.2-1.6。

所述步驟(1)中無水甲醇的體積為頭孢西酮重量的6-10倍，優選為10倍。

所述步驟(2)中活性炭的用量為頭孢西酮重量的0.01-0.03倍。

所述步驟(2)過濾除活性炭中先鈦棒過濾，再采用微孔濾膜的孔徑為0.22μm過濾。

所述步驟(3)中析晶過程中首次加入丙酮和乙酸乙酯的體積為頭孢西酮重量的8-12倍，丙酮與乙酸乙酯的體積比為2:1。

所述步驟(3)中析晶過程中析晶過程中第二次加入丙酮和乙酸乙酯的體積為頭孢西酮重量的2-8倍，丙酮與乙酸乙酯的體積比為2:1。

所述步驟(4)洗滌濾餅所用溶劑為丙酮和乙酸乙酯的混合溶劑。

所述步驟(4)中洗滌濾餅所用丙酮和乙酸乙酯的混合溶劑用量為頭孢西酮重量的1-4倍，丙酮與乙酸乙酯的體積比為2:1。

所述步驟(4)中干燥條件為30-40℃減壓干燥3-7小時。

與現有技術相比，本發明具有如下優點：

(1)本發明針對上述頭孢西酮鈉藥物存在的問題，將頭孢西酮與異辛酸鈉置于無水有機溶劑中進行成鹽反應，與傳統的在水溶液中制備頭孢西酮鈉相比，所得產品含水量大大降低，從而降低了產品中降解雜質的產生。