[發明專利]一種具有抗腫瘤性能的苦參堿衍生物

有效

• 申請號: 201410325726.2
• 申請日: 2014-07-10
• 公開（公告）號: CN105254631B
• 公開（公告）日: 2018-04-17
• 發明（設計）人: 陶遵威;張娜;周運琴;王文彤;崔曉燕;張國慶
• 申請（專利權）人: 天津市醫藥科學研究所
• 主分類號: C07D471/22
• 分類號: C07D471/22;C07D471/16;C07F9/6561;C07J63/00;A61K31/4375;A61K31/675;A61K31/58;A61P35/00
• 代理公司: 北京安博達知識產權代理有限公司11271
• 代理人: 徐國文

【技術領域】

本發明涉及一種衍生物，具體講涉及一種具有抗腫瘤性能的苦參堿衍生物及其治療上可接受的鹽。

【背景技術】

苦參堿廣泛存在于豆科植物苦參、苦豆子及廣豆根中，1958年首次被分離和確認，是中藥苦參的主要活性成分之一，研究表明，苦參堿具有解熱、降溫、鎮痛、鎮靜、保護心肌缺血、減輕心肌損傷、抗心律失常、防止肝纖維化及抗乙型肝炎病毒等多種藥理作用。目前，苦參堿用于臨床的主要制劑有苦參堿注射液、苦參堿栓、苦參堿滴眼液、苦參堿腸溶片、苦參堿膠丸等。近年來的研究顯示，苦參堿具有廣譜抗腫瘤作用，且對正常細胞不產生破壞作用，甚至能升高白細胞數，提高機體免疫功能。雖然苦參堿具有廣譜的抗腫瘤作用，但是其抗腫瘤活性不高，且自身沒有可以修飾的基團，在臨床上的應用受到限制。若選用具有協同作用的抗癌基團或藥物對苦參堿進行修飾，有望獲得腫瘤活性強的衍生物。

美法侖為左旋體苯丙氨酸氮芥，為多發性骨髓瘤的首選藥，對多種良性、惡性腫瘤均具有較好療效，其化學名稱為4-(雙2-氯乙基)氨基-L-苯丙氨酸。苯達莫司汀兼具有烷化劑和嘌呤類似物(抗代謝藥)的雙重作用，臨床上可用于治療霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、多發性骨髓瘤和乳腺癌等多種惡性腫瘤，其結構式為4-{5-[雙-(2-氯乙基)氨基]-1-甲基-2-苯并咪唑基}-丁酸。環磷酰胺是臨床上常規使用的強效抗癌藥物，在體外無抗腫瘤活性，通過在肝臟代謝并在癌細胞內分解之后所產生的活性代謝產物為磷酰氮芥二氯，磷酰氮芥二氯的結構式為二(2-氯乙基)氨基磷酰二氯。氮芥類藥物具有抗瘤譜廣，對腫瘤細胞殺傷力強等優點，作用靶點是DNA，但亦存在治療效率低、選擇性差、毒副作用大等缺點，使其不能廣泛地應用于臨床。甘草次酸具有較好的肝靶向潛能，其具有良好的保肝解毒及一定的抗癌作用，并能促進癌細胞凋亡。肝細胞膜上存在大量甘草次酸的特異性結合位點，因此甘草次酸具有較強的肝分布特征和肝細胞靶向性。以上幾種藥物本身都具有的較強的抗腫瘤活性，而且含有羧基或磷酰基更方便聯結進行修飾。

【發明內容】

本發明的目的在于提供一種高活性的，低毒性，具有良好抗腫瘤性能的苦參堿衍生物及其藥學上可接受的鹽類。

一種苦參堿衍生物及其治療上可接受的鹽，其結構是以下通式Ⅰ：

Rx為Rx₁、Rx₂、Rx₃、Rx₄、Rx₅、Rx₆或Rx₇：

第二種苦參堿衍生物及其治療上可接受的鹽，其特征在于：其結構用通式Ⅱ所示：

Rx為Rx₁、Rx₂、Rx₃、Rx₄、Rx₅、Rx₆或Rx₇：

制備上述苦參堿衍生物及其治療上可接受的鹽所采用的原料包括槐果堿。

第三種苦參堿衍生物及其治療上可接受的鹽，其特征在于：其結構用通式Ⅲ表示：

Rx為Rx₁、Rx₂、Rx₃、Rx₄、Rx₅、Rx₆或Rx₇：

優選的，制備所述通式Ⅰ，反應生成的中間體1為13-(2-羥基)乙氧基苦參堿，由槐果堿與鈉和乙二醇反應生成，所述中間體1的結構式為：

再一優選的，通式Ⅰ的制備方法為，中間體1與美法侖、苯達莫司汀、二(2-氯乙基)氨基磷酰二氯、3-羰基-18α-甘草次酸、3-羰基-18β-甘草次酸、苯甲酸氮芥或苯丁酸氮芥反應生成。

該反應適宜的溶劑包括水、甲苯、吡啶、氯仿、二氯甲烷。

洗脫劑包括石油醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲醇中的一種或幾種的混合液。

優選的，制備所述通式Ⅱ的苦參堿衍生物，反應生成的中間體為13-(2-氨基)乙氧基苦參堿，所述中間體的結構式為：