[發明專利]煙酰胺類衍生物的甲磺酸鹽F晶型及其制備方法和應用

在審

• 申請號: 201410323391.0
• 申請日: 2014-07-08
• 公開（公告）號: CN104086483A
• 公開（公告）日: 2014-10-08
• 發明（設計）人: 于迎淥;陳金瑤;弋東旭
• 申請（專利權）人: 上海宣創生物科技有限公司
• 主分類號: C07D213/82
• 分類號: C07D213/82;C07C309/04;C07C303/44;A61K31/455;A61P35/00
• 代理公司: 北京捷誠信通專利事務所(普通合伙) 11221
• 代理人: 王衛東

技術領域

本發明涉及分子靶向抗腫瘤藥物，具體涉及煙酰胺類衍生物的甲磺酸鹽F晶型及其制備方法和應用。

背景技術

煙酰胺類衍生物(aptinib)，分子式C₂₅H₂₇N₅O₄S，化學名稱為N-[4-(1-氰基環戊基)苯基]-2-(4-吡啶甲基)氨基-3-吡啶甲酰胺，是一種分子靶向抗腫瘤藥物，是一種典型的小分子血管內皮生長因子酪氨酸激酶抑制劑，可用于治療晚期非小細胞肺癌、胃癌、肝癌以及乳腺癌等。中國發明專利CN101676267公開了上述煙酰胺類衍生物甲磺酸鹽的制備方法及應用。

眾所周知，同一藥物的不同晶型，其穩定性以及生物利用度等方面可能會存在明顯差異，從而影響藥物的療效。因此，研發煙酰胺類衍生物的新晶型，并為固體藥物的療效研究提供更多的定性定量信息具有非常重要的意義。

發明內容

本發明所要解決的問題是如何研發煙酰胺類衍生物的新晶型，為固體藥物的療效研究提供更多的定性定量信息的問題。

為了解決上述技術問題，本發明所采用的技術方案是提供一種煙酰胺類衍生物的甲磺酸鹽F晶型，特征參數如下：

晶系：單斜晶系；

空間群：Cc；

晶胞參數：

α＝90.00°,β＝99.048(1)°,γ＝90.00°；

晶胞體積：

晶胞內不對稱單位數：Z＝4。

在上述煙酰胺類衍生物的甲磺酸鹽F晶型中，其XRPD圖譜在2θ＝9.30、10.51、11.37、11.49、11.67、12.88、13.66、14.05、15.69、16.76、17.51、18.65、18.77、18.95、19.25、19.73、20.24、20.25、20.48、20.93、21.1、21.46、21.62、21.69、22.48、22.68、22.86、23.1、23.24、23.47、23.63、23.98、24.42、24.57、25.13、25.36、25.39、25.41、25.69、25.93、27.49、27.52、27.71、28.14、28.31、28.39、28.51、28.54、28.84、28.88、29.04、29.27、29.41、29.41、29.8、29.89、30.11、30.3、30.44、30.48、30.66、31.01處具有衍射峰，其中2θ值的誤差范圍為0.2。

在上述煙酰胺類衍生物的甲磺酸鹽F晶型中，其XRPD圖譜如附圖1所示。

本發明還提供了一種制備上述煙酰胺類衍生物的甲磺酸鹽F晶型的方法，包括以下步驟：將50mg煙酰胺類衍生物的甲磺酸鹽投入到10ml純丙酮液體中，用0.45nm有機膜過濾3～5天得到塊狀晶體即為煙酰胺類衍生物的甲磺酸鹽F晶型。

在上述方法中，可使用超聲升溫助溶。

本發明還提供了一種制備上述煙酰胺類衍生物的甲磺酸鹽F晶型的方法，包括以下步驟：將50mg煙酰胺類衍生物的甲磺酸鹽投入到10ml丙酮水溶液中，用0.45nm有機膜過濾3～5天得到塊狀晶體即為煙酰胺類衍生物的甲磺酸鹽F晶型，其中丙酮水溶液中丙酮與水的摩爾比任意。

在上述方法中，可使用超聲升溫助溶。

本發明還提供了上述煙酰胺類衍生物的甲磺酸鹽F晶型在治療晚期非小細胞肺癌、胃癌、肝癌或乳腺癌的藥物中的應用。

本發明，可以在治療晚期非小細胞肺癌、胃癌、肝癌或乳腺癌的藥物中應用，該晶型對進一步研究此類固體藥物的療效具有重要的意義。

附圖說明

圖1為本發明提供的煙酰胺類衍生物的甲磺酸鹽F晶型的XRPD圖譜；

圖2為本發明提供的煙酰胺類衍生物的甲磺酸鹽F晶型的單晶分子立體結構投影圖；

圖3為本發明提供的煙酰胺類衍生物的甲磺酸鹽F晶型的單晶晶胞堆積圖。

具體實施方式

下面結合說明書附圖對本發明做出詳細的說明。

本發明提供的煙酰胺類衍生物的甲磺酸鹽F晶型，分子式如下：

特征參數如下：

晶系：單斜晶系；

空間群：Cc；

晶胞參數：

α＝90.00°,β＝99.048(1)°,γ＝90.00°；

晶胞體積：

晶胞內不對稱單位數：Z＝4。