[發明專利]阿考替胺鹽酸鹽水合物的Ｉ晶型及其制備方法和用途

在審

• 申請號: 201410323327.2
• 申請日: 2014-07-07
• 公開（公告）號: CN105237493A
• 公開（公告）日: 2016-01-13
• 發明（設計）人: 陳繼偉;秦志平;王火箭;何偉;崔健;錢麗娜
• 申請（專利權）人: 中美華世通生物醫藥科技（武漢）有限公司
• 主分類號: C07D277/56
• 分類號: C07D277/56;A61K31/426;A61P1/14
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于化學合成領域，具體而言，本發明涉及阿考替胺鹽酸鹽水合物的I晶型及其制備方法和用途。

背景技術

阿考替胺(式I所示化合物)是全球第一個功能性消化不良治療用藥，由日本澤里新藥株式會社開發，并已于2013年2月在日本批準上市。適用于餐后的飽脹感，功能性消化不良，上腹部飽脹，早飽的治療。

然而，目前制備阿考替胺晶型的方法，仍有待改進。

發明內容

本發明旨在至少在一定程度上解決上述技術問題之一或至少提供一種有用的商業選擇。為此，本發明的一個目的在于提出了一種制備阿考替胺鹽酸鹽水合物的I晶型的方法和利用該方法可以有效制備得到的阿考替胺鹽酸鹽水合物的I晶型，本發明制備得到的阿考替胺鹽酸鹽水合物的I晶型較鹽酸阿考替胺三水合物有較好的溶解性和收率。

根據本發明的第一方面，本發明提出了一種制備上述實施例的阿考替胺鹽酸鹽水合物I晶型的方法，該方法包括：將阿考替胺與有機溶劑混合，以便獲得含有阿考替胺和有機溶劑的第一混合物；將所述第一混合物中加入成鹽溶劑進行成鹽反應，以便獲得含有阿考替胺鹽酸鹽的第二混合物；將所述第二混合物過濾，濾餅用有機溶劑洗滌，干燥，以便獲得含有阿考替胺鹽酸鹽粗品的第三混合物；將所述第三混合物溶解在含水的有機溶劑中，加熱溶解后緩慢降溫析晶，以便獲得阿考替胺鹽酸鹽水合物晶體的第四混合物；以及從所述第四混合物中分離所述晶體，并在50～90℃對所分離的晶體進行加熱，以便獲得阿考替胺鹽酸鹽水合物的I晶型。利用該方法可以有效地制備阿考替胺鹽酸鹽水合物的I晶型。

另外，根據本發明上述實施例的方法還可以具有如下附加的技術特征：

根據本發明的實施例，利用上述方法制備得到的阿考替胺鹽酸鹽水合物的I晶型為阿考替胺鹽酸鹽一水合物。

根據本發明的實施例，所述有機溶劑為選自甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、四氫呋喃、丙酮、叔丁基甲醚、甲基四氫呋喃的至少一種，優選甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、四氫呋喃、丙酮、叔丁基甲醚中的至少一種，最優選甲醇、乙醇、異丙醇的至少一種。

根據本發明的實施例，所述成鹽溶劑為鹽酸水溶液。根據本發明的實施例，所述鹽酸水溶液的濃度為10％～40％重量，優選為30％～40％重量。

根據本發明的實施例，所述成鹽反應的溫度為20～100℃，優選30～80℃，最優選40～60℃。

根據本發明的實施例，所述含水的有機溶劑中溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、丙酮中至少一種，優選甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃，最優選甲醇、乙醇、異丙醇的至少一種。所述含水的有機溶劑中有機溶劑占40％～95％體積，優選有機溶劑占60％～90％體積。

根據本發明的具體實施例，申請人經反復試驗研究發現，采用本發明的上述方法不僅可以有效地制備得到阿考替胺鹽酸鹽一水合物，并且采用上述方法具有更好的產率。至今沒有文獻報道的阿考替胺一水合物的制備方法。

根據本發明的另一個方面，本發明還提出了阿考替胺鹽酸鹽水合物的I晶型，所述阿考替胺鹽酸鹽水合物的I晶型由前面所述的制備阿考替胺鹽酸鹽水合物的I晶型的方法制備得到，所述阿考替胺鹽酸鹽水合物的I晶型的X射線粉末衍射圖在6.24°±0.2°、11.87°±0.2°、12.46°±0.2°、14.62°±0.2°、14.95°±0.2°、18.29°±0.2°、18.72°±0.2°、23.17°±0.2°、23.75°±0.2°、25.98°±0.2°、28.61°±0.2°(2θ)出現X射線衍射峰。

根據本發明的實施例，所述阿考替胺鹽酸鹽水合物的I晶型為阿考替胺鹽酸鹽一水合物，所述阿考替胺鹽酸鹽一水合物在70℃左右有吸熱峰，失重1.41％，為溶劑和表面水，在120.3-144.6℃有吸熱峰，失重3.75％，表明其含有一分子水，在151.6-166.0℃熔化。

根據本發明的實施例，所述阿考替胺鹽酸鹽一水合物中含有至少99.5％重量的阿考替胺鹽酸鹽一水合物，

任選地，含有0.5％重量以下的式I所示化合物

式I。

根據本發明的第三方面，本發明還提出了阿考替胺鹽酸鹽水合物的I晶型在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療功能性消化不良。利用本發明上述方法制備得到的阿考替胺鹽酸鹽一水合物可以用于制備用于治療功能性消化不良的藥物。

本發明附加方面和優點將在下面的描述中部分給出，部分將從下面的描述中變得明顯，或通過本發明的實踐了解到。

附圖說明