[發明專利]無定型形態的匹維溴銨

有效

• 申請號: 201410322869.8
• 申請日: 2014-07-09
• 公開（公告）號: CN105315230B
• 公開（公告）日: 2017-09-22
• 發明（設計）人: 周浩輝;林國良;耿玉先;產運霞;范寶成;劉宇凡;郝艷山
• 申請（專利權）人: 北京萬生藥業有限責任公司
• 主分類號: C07D295/096
• 分類號: C07D295/096;A61K31/5375;A61P1/00
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技術領域

本發明涉及無定型形態的治療腸易激綜合癥的藥物，具體的為無定型形態的鈣拮抗藥匹維溴銨。

背景技術

匹維溴銨由法國蘇威制藥公司開發，是一種對胃腸道具有高度選擇性解痙作用的鈣拮抗藥，用于治療腸易激綜合征、與腸功能紊亂有關的疼痛、腸蠕動異常及不適等疾病。匹維溴銨對平滑肌的作用機制和其他鈣拮抗劑一樣，但對結腸平滑肌具有高度選擇作用，匹維溴銨通過阻斷鈣離子流入腸壁平滑肌細胞，防止肌肉過度收縮而達到解痙作用，能消除腸平滑肌的高反應性，并增加腸道蠕動能力。其化學名為4-[(2-溴代-4,5-二甲氧基苯基)甲基]-4-[2-[2(6,6-二甲基雙環[3,1,1]庚-2-基)乙氧基]乙基]嗎啉溴化物，具體結構式如下：

匹維溴銨口服不易吸收，由于匹維溴銨為季銨鹽類化合物，極性強，可全部解離，進而限制了它通過腸黏膜，影響吸收，口服后進入血液的藥量不足給藥劑量的10%。

已知無定型形態的固體藥物可以被更快、更好的吸收，有較高的生物利用度，這與其本身特殊物理化學性質有密切關聯，由于無定型形態藥物的單位表面自由能較大，在固體制劑崩解形成混懸液后，粒子表面易水化，形成較厚水化膜的反絮凝作用優于晶態藥物，因此無定型形態藥物粒子更易分散，從而提高溶出速率。然而正因為無定型形態藥物的單位表面自由能較大，使無定型形態藥物有著不可避免的缺陷，最顯著的缺陷是容易釋放能量轉變為穩定的晶態物質，導致無定型形態藥物的穩定性差。外界因素如溫度、濕度、環境中痕量結晶材料等都有可能影響無定型形態藥物的穩定性。

無定型形態藥物的不穩定性質對轉化為藥物制劑過程有很多不可控的影響。在藥物制劑的臨床開發和制造期間，如果藥物原料藥不穩定，會導致使用或研究的有效量因批次不同而異，造成治療功效及制造條件的不可控，將帶給醫藥生產企業一系列難以克服的困難。因此，由于結晶形式在藥物劑型制造和儲存中的穩定性，進入開發的藥物幾乎總是被轉化成其結晶形式，很少藥物以無定型狀態被利用。

發明內容

本發明提供一種穩定的無定型形態的匹維溴銨，發明人意外的發現，該無定型形態除了表現出良好的溶解性，能夠促進匹維溴銨的吸收和生物利用度外，同時具備較好的穩定性，克服了無定型藥物易受外界因素的影響而不穩定的缺陷，為轉化成藥物劑型，投入工業化生產奠定了良好的基礎。同時，本發明還提供了制備無定型形態匹維溴銨的方法，該方法步驟簡單、易操作，適合工業化大規模生產。

本發明提供了無定型形態的匹維溴銨，具有圖1所示的X-射線粉末衍射圖譜。

X-射線粉末衍射檢測條件： CuK_α輻射，石墨單色器，2-theta掃描范圍3~80°，掃描速度8°/分，步長0.02°，發散狹縫DS=1°，接收狹縫RS=0.15mm，散射狹縫SS=1°。

經YRT-3熔點儀測得該無定型形態的熔程為165℃-175℃。

無定型形態是物質存在多晶型現象中的一種形式，也是一種特殊的晶型狀態，在制備過程中與晶型狀態一樣易受外部環境因素變化的影響。在制備無定型形態過程中，對溶劑種類選擇和除去溶劑條件的控制尤為重要。此外，混合溶劑中各種溶劑的用量比例等也會影響無定型形態的形成。本發明提供兩種制備無定型形態的匹維溴銨的方法，所提供的方法簡單，易操作，能夠得到較高產率和純度的無定型形態。

本發明提供上述無定型形態匹維溴銨的制備方法，具體的包括：

（1）將匹維溴銨溶于溶劑，得藥物溶液；

（2）除去步驟（1）藥物溶液中的溶劑；

（3）干燥，即得。

上述方法中對溶劑種類的篩選直接關系到是否能夠得到目標產物，發明人經過大量的實驗發現，溶劑為水與二氧六環的混合溶劑、甲醇、乙醇、乙腈、二氯甲烷時，可以得到無定型形態的匹維溴銨，溶劑優選為二氯甲烷。對水與二氧六環組成混合溶劑的用量進行研究，得到制備過程中的最佳比例，當水與二氧六環的體積比為1.5-4:1時，形成的無定型形態匹維溴銨最優。

上述制備方法中，為了加快匹維溴銨的溶解，使其更快、更好的溶于溶劑中，可以使匹維溴銨在回流狀態下溶于溶劑。

上述制備方法中，將步驟（1）中得到的藥物溶液快速除去含有的溶劑，快速的轉化為無定型形態匹維溴銨，得到高產率、高純度的無定型形態。將藥物溶液置于旋轉蒸發儀中除去溶劑，得到的無定型形態最優。

本發明還提供另一種制備無定型形態匹維溴銨的方法，方法包括：

（1）將匹維溴銨溶于溶劑，得藥物溶液；