[發明專利]6?取代?1?((1?取代苯基?1,2,3?三唑?4?基)甲基)?4?羰基喹啉?3?甲酸乙酯類化合物及其制備和應用

有效

• 申請號: 201410321600.8
• 申請日: 2014-07-08
• 公開（公告）號: CN105272964B
• 公開（公告）日: 2017-11-24
• 發明（設計）人: 鄒敏;馬方;陳慧平;張小俊;張長征;趙志鴻;王桂芳;張壯麗;張艷;鄭立運;王寧;王東陽;王慶端
• 申請（專利權）人: 河南省醫藥科學研究院
• 主分類號: C07D401/06
• 分類號: C07D401/06;A61K31/4709;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 鄭州聯科專利事務所(普通合伙)41104
• 代理人: 時立新,張智偉

技術領域

本發明屬于有機合成技術領域，具體涉及一種6-取代-1-((1-取代苯基-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-4-羰基喹啉-3-甲酸乙酯類化合物及其制備和應用。

背景技術

現有抗腫瘤藥物存在效率低、選擇性差、可產生耐藥性、治療窗窄等缺點，防治效果不甚理想。

Ertl等人在不限定特定生物靶點的條件下，對一個超過500000個芳雜環結構的化合物庫進行分析發現，這些具有不同生物活性的化合物共享著少數特定的骨架和結構，4-喹諾酮結構正是其中的一類[J Med Chem,2006,49(15):4568-4573]。生物信息學研究發現，4-喹諾酮類衍生物(基本結構見Fig1)除抗菌外，還具有抗腫瘤、抗病毒等其它生物活性，尤其在抗腫瘤方面備受關注，是近年來研究抗腫瘤化合物的“熱點”結構之一。另外，4-喹諾酮類衍生物對腫瘤細胞的作用靶點呈現多樣化，除拓撲異構酶Ⅱ外，還包括拓撲異構酶Ⅰ、CK2蛋白激酶、微管蛋白以及信號轉導通路等，呈現出良好的類藥性，喹諾酮平面環與不同的功能基團連接而對不同的生物靶點產生選擇性。

Fig1喹諾酮平面環

1,2,3-三唑化合物除具有抗菌、抗結核、抗病毒等生物活性外，還具有很好的抗腫瘤活性，如Miller等將1,2,3-三唑和芳酰胺結合,合成了系列具有抗腫瘤活性的化合物[J.Med.Chem.2010,53,3389-3395]。Demchuk等人合成了考布他汀(CA24)1,2,3-三唑衍生物，部分化合物對多種腫瘤細胞顯示出很強抗增殖活性[Bioorganic&Medicinal Chemistry[J],2014,22，738-755]。

依據1,2,3-三唑和喹諾酮類衍生物抗腫瘤特性，設計合成高效低毒的抗腫瘤化合物具有顯著的醫學臨床意義。

發明內容

本發明要解決的技術問題是提供新的具有抗腫瘤活性的N-1位被苯基三唑取代、同時6位被合理修飾的6-取代-1-((1-取代苯基-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-4-羰基喹啉-3-甲酸乙酯類化合物，并提供其在制備抗腫瘤藥物中的應用。

本發明采取的技術方案如下：

通式為如下結構式的6-取代-1-((1-取代苯基-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-4-羰基喹啉-3-甲酸乙酯類化合物：

式中R、R₁、R₂、R₃、R₄、R₅相同或不同，它們各選自H、鹵素、硝基、氨基、羥基、C₁-C₄的烷基、C₁-C₄的鹵代烷基、C₁-C₄的烷氧基、C₁-C₄的羧基、甲酰基中的一種。

本發明部分優選化合物為：

a.6-氯-1-((1-(4-氯苯基)-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-4-羰基喹啉-3-甲酸乙酯；

b.6-氯-1-((1-(4-甲基苯基)-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-4-羰基喹啉-3-甲酸乙酯；

c.6-氯-1-((1-(4-氟苯基)-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-4-羰基喹啉-3-甲酸乙酯；

d.6-氯-1-((1-(4-硝基苯基)-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-4-羰基喹啉-3-甲酸乙酯

e.6-氟-1-((1-(4-氯苯基)-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-4-羰基喹啉-3-甲酸乙酯；

f.6-氟-1-((1-(4-甲基苯基)-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-4-羰基喹啉-3-甲酸乙酯；

g.6-甲基-1-((1-(4-氯苯基)-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-4-羰基喹啉-3-甲酸乙酯；

h.6-甲基-1-((1-(4-甲基苯基)-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-4-羰基喹啉-3-甲酸乙酯；

i.6-甲基-1-((1-(4-氟苯基)-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-4-羰基喹啉-3-甲酸乙酯；

j.6-甲基-1-((1-(4-硝基苯基)-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-4-羰基喹啉-3-甲酸乙酯；

k.6-甲氧基-1-((1-(4-氟苯基)-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-4-羰基喹啉-3-甲酸乙酯。

制備方法，步驟如下：