[發(fā)明專利]米爾貝霉素類似物、其制備方法和應用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410321563.0
• 申請日: 2014-07-07
• 公開（公告）號: CN104098585A
• 公開（公告）日: 2014-10-15
• 發(fā)明（設計）人: 張輝;王繼棟;黃雋;陳安良;鄭玲輝;向文勝;白驊
• 申請（專利權）人: 浙江海正藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號: C07D493/22
• 分類號: C07D493/22;C12P17/18;A01N43/90;A01P7/02;A01P7/04;C12R1/465
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技術領域

本發(fā)明涉及兩種新的米爾貝霉素類似物，即化合物1和化合物2，其制備方法以及作為殺蟲劑在防治農作物病蟲害中的應用。

背景技術

米爾貝霉素是由日本科學家首先從土壤放線菌Streptomyces?hygroscopicus?subsp.aureolacrimosus發(fā)酵培養(yǎng)液中分離得到的十六元大環(huán)內酯類化合物。美國專利US3,950,360首次公開了米爾貝霉素A3和A4，其結構式如下所示：

米爾貝霉素與目前最廣泛使用的生物農藥阿維菌素比較，用量相當，但米爾貝霉素安全性更高，安全劑量范圍更大(張寶新等，世界農藥，2009，31，11-12)。

2002年，美國EPA認定米貝爾霉素A3/A4是在草莓、西瓜、桃、梨、茄子、家庭觀賞植物等中使用最安全的農藥之一，日本、臺灣還登記用于茶葉。2006年，米爾貝霉素A3/A4半合成的新化合物Lepimectin也已登記用于防治蔬菜、水果害蟲。相對于米貝爾霉素主要用于防治螨、蚜蟲、薊馬、卷葉螟等，Lepimectin對鱗翅目、同翅目害蟲都具有很高的殺蟲活性。米爾貝霉素類抗生素由于其高效的殺蟲能力和低毒特性，其越來越受到國內外科學家的重視。因此，開發(fā)用量少、超高效、極低毒性、安全可靠、易降解、無環(huán)境污染的米爾貝霉素類驅蟲藥具有極具重要的現(xiàn)實意義。

根據(jù)專利CN200910071629.4公開的信息，菌株Streptomyces?avermitilis?strain?NEAU1069在發(fā)酵過程中添加環(huán)己烷基羧酸可以產(chǎn)生多拉菌素類抗生素。除此之外，該菌還具有產(chǎn)米爾貝霉素類化合物的能力(Wang?Ming,et?al.The?Journal?of?Antibiotics,2009,62,587–591.)但上述研究均未發(fā)現(xiàn)本專利所要保護的米爾貝霉素類化合物。

本發(fā)明主要涉及由Streptomyces?avermitilis?strain?NEAU1069得到的新的米爾貝霉素類化合物，及它們的制備方法和應用。

發(fā)明內容

本發(fā)明提供了一種具有如下結構式的化合物：

其中，

X-----Y-----Z為CH＝C-CH₃，其為如下結構式的化合物1：

或者

X-----Y-----Z為CH2-C＝CH2，其為如下結構式的化合物2：

本發(fā)明還提供了一種制備如前所述的化合物1和化合物2的方法，包括如下步驟：

(1)將保藏編號為CGMCC?NO.2946的阿維鏈霉菌Streptomyces?avermitilis?strain?NEAU1069在培養(yǎng)基中進行發(fā)酵培養(yǎng)，得到含有化合物1和化合物2的發(fā)酵液；和

(2)從步驟(1)所得發(fā)酵液中分離出化合物1和化合物2。

其中，步驟(1)所述培養(yǎng)基含有以下組分：玉米淀粉10-20％(W/W)，淀粉酶0.001-0.005％(W/W)，黃豆餅粉1-5％(W/W)，酵母粉0.5-2％(W/W)。在一個具體實施例中，將阿維鏈霉菌Streptomyces?avermitilis?strain?NEAU1069在pH7.2-7.4，28℃下，在發(fā)酵培養(yǎng)基中培養(yǎng)6-10天，得到含有化合物1和化合物2的發(fā)酵液，所述發(fā)酵培養(yǎng)基包括玉米淀粉10-20％(W/W)，淀粉酶0.001-0.005％(W/W)，黃豆餅粉1-5％(W/W)，酵母粉0.5-2％(W/W)，沸石粉0.1-0.5％(W/W)，MnSO₄0.001-0.005％(W/W)，Na₂MoO₄0.001-0.005％(W/W)，CoCl₂·6H₂O0.001-0.005％(W/W)。

其中，在步驟(1)之前，還包括種子培養(yǎng)的步驟。在一個具體實施例中，將阿維鏈霉菌Streptomyces?avermitilis?strain?NEAU1069單菌落接種于種子培養(yǎng)基中，于pH7.2-7.4，28℃，250rpm下培養(yǎng)30-50小時，得到種子培養(yǎng)液，其中種子培養(yǎng)基含有：玉米淀粉1-5％(W/W)，黃豆餅粉0.5-2％(W/W)，花生餅粉0.5-2％(W/W)，酵母粉0.5-2％(W/W)，CoCl₂0.001-0.005％(W/W)。