[發明專利]一種阿撲西林的合成方法

有效

• 申請號: 201410321441.1
• 申請日: 2014-07-08
• 公開（公告）號: CN104059087A
• 公開（公告）日: 2014-09-24
• 發明（設計）人: 帥放文;王向峰;章家偉
• 申請（專利權）人: 湖南爾康制藥股份有限公司
• 主分類號: C07D499/68
• 分類號: C07D499/68;C07D499/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一種阿撲西林的合成方法，屬于化學藥物合成領域。

背景技術

阿撲西林（Aspoxicillin）是β-內酰胺類半合成抗生素。最早是由日本的Tanabe Seiyaku公司在1987年研究開發的新一代的廣譜抗生素。阿撲西林的作用機制為抑制細菌細胞壁的合成，使得細菌吸水膨脹死亡。阿撲西林對常見致病菌的作用強度是美洛西林、阿洛西林、羧氨芐青霉素、替卡西林等抗生素的2~4倍，亦優于第Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ常見頭孢類抗生素。據報道，濃度為6.25μg/ml的阿撲西林可抑制綠膿桿菌率為88%，美洛西林和羧氨芐青霉素的抑菌率僅有18%和12%，替卡西林抑菌率僅4%。阿撲西林良好的療效使得該產品具有廣闊的市場空間和前景，蘊藏著巨大的經濟效益。

國內還沒有公司能夠生產并銷售阿撲西林。但是，這并不影響國內市場和研究機構對阿撲西林追逐的熱情。國內的公司和研究機構已經針對阿撲西林方面發表了多篇專利和論文，從阿撲西林合成方面進行了初步研究。

中國藥科大學的唐廣安等人（唐廣安,許激揚,鄒巧根. 半合成青霉素類抗生素阿撲西林的合成改進[J]. 中國新藥雜志,2009,10:937-939），通過以D-天冬門氨酸和羥氨芐青霉素為起始原料，經過D-天冬門氨酸酯化、胺化、通過鄰硝基苯亞磺酰氯對氨基保護、與叔丁基酰氯制成混酐等步驟，與羥氨芐青霉素的三乙胺鹽反應、水解脫保護制的阿撲西林。方案路線如下：

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中國專利CN103333180A中提到了另一種合成阿撲西林的方法。該方法是以D-天冬門氨酸和羥氨芐青霉素為起始原料，D-天冬門氨酸經過甲基化、甲胺化、乙酰乙酸乙酯保護氨基、氯甲酸脂制成混酐、與羥氨芐青霉素的三乙胺鹽反應、水解脫保護制的阿撲西林。此方法中所用的酰氯試劑，在空氣中極易受潮，分解出鹽酸氣體，對工廠和周邊環境有較大的影響。由于酰氯的反應活性較高，大量的投入該中間體的時候還容易生成副產物，所以該中間體易影響到產物的品質。方案路線如下：

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中國專利CN103232475A公開了一種阿撲西林三水合物的制備方法： D-天冬氨酸和BTC在甲醇中反應，反應后，加入溶劑，析出天冬氨酸-β-甲酯鹽酸鹽；天冬氨酸-β-甲酯鹽酸鹽和甲胺溶液反應，生成D-天冬氨酸-β-甲酰胺；反應后，滴加溶劑，析出D-天冬氨酸-β-甲酰胺粗品；D-天冬氨酸-β-甲酰胺粗品經過重結晶后烘干，得D-天冬氨酸-β-甲酰胺； D-天冬氨酸-β-甲酰胺和BTC在溶劑中反應，生成D-天冬氨酸-N-環狀酸酐；反應后，加入溶劑，析出D-天冬氨酸-N-環狀酸酐；D-天冬氨酸-N-環狀酸酐和阿莫西林在乙腈和氫氧化鈉水溶液的溶劑中發生反應，脫去一分子二氧化碳，制得阿撲西林粗品；阿撲西林粗品經過脫色、重結晶、過濾、烘干、得到阿撲西林三水合物。

此外，美國專利文獻US4053609報道了一種方法。先對中間體天冬門氨酸中的羧基和氨基分別用N-羥基丁二酰亞胺和2-硝基苯硫酚進行保護，再與羧阿莫西林縮合，最后加氫脫保護得到產品，此方法在生產中主要的缺點是氨基保護采用2-硝基苯硫酚，毒性很大，工業生產不安全，同時氨基保護脫出的不徹底。由2-硝基苯硫酚所生產的黃色易帶入產品，造成產品收率降低、成色差等問題。

發明內容

本發明提供了一種阿撲西林的合成方法，該方法相對比過去的方法具有產品純度高、所用中間體的毒性小、副產物少、步驟少、對環境污染小的優點。該發明中的合成方法適合工業化生產的。

本發明的采用了如下的技術方案，合成路線如下：

具體合成步驟如下：

步驟1）：在單口瓶中加入化合物1、二碳酸二叔丁酯和有機堿，溶于適量的二氯甲烷。投料結束后，在冰水浴下攪拌反應5h，經后處理得到化合物2。化合物1與二碳酸二叔丁酯之間的摩爾比例為1:1.5-2之間，有機堿選自三乙胺或N，N-二異丙基乙胺中的一種，用量與二碳酸二叔丁酯的摩爾量相同。這一步驟中，還可以加入化合物1的 3-6%摩爾量的DMAP作為活化劑。

步驟2）：化合物2經HATU活化后與化合物3溶于DCM中在堿的作用下發生縮合得到化合物4。化合物2與HATU之間的摩爾比例在1:1.05-1.1之間，首先將化合物2與HATU、化合物3溶于DCM中，在0℃下攪拌1h左右，然后加入堿（為化合物2的1.5-2.0摩爾當量），整個過程應該處于氮氣保護中進行。加入堿后繼續在室溫下攪拌反應6h，反應結束后經得到化合物4。所述的堿選自N，N-二異丙基乙胺、三乙胺、吡啶中的一種或者多種的組合。