[發(fā)明專利]頭孢硫脒的制備工藝

有效

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• 申請日: 2014-07-07
• 公開（公告）號: CN104059088A
• 公開（公告）日: 2014-09-24
• 發(fā)明（設計）人: 王多平
• 申請（專利權）人: 江蘇漢斯通藥業(yè)有限公司
• 主分類號: C07D501/04
• 分類號: C07D501/04;C07D501/12;C07D501/28
• 代理公司: 北京瑞思知識產(chǎn)權代理事務所(普通合伙) 11341
• 代理人: 袁紅紅

技術領域

本發(fā)明涉及藥物合成技術領域，特別是涉及一種頭孢硫脒的制備工藝。

背景技術

頭孢硫脒（Cephathiamidine），化學名為（6R,7R）-3-[（乙酰氧基）甲基]-7-[α-（N,N-二異丙基脒硫基）乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)銨鹽，結構式為，分子式為C₁₉H₂₈N₄O₆S₂，為白色或類白色結晶性粉末，幾乎無臭，有引濕性，在水中極易溶解，在乙醇中微溶，在丙酮、三氯甲烷或乙醚中不溶。頭孢硫脒的抗菌譜與頭孢噻吩相似，對金葡菌、草綠色鏈球菌、肺炎球菌的作用較強，對腸球菌有獨特的抗菌活性，主要用于金葡菌、肺炎球菌及鏈球菌所致呼吸道感染，膽道感染、尿路感染、婦科感染、敗血癥、肺炎、腦膜炎等感染。

頭孢硫脒的制備工藝中，需先合成頭孢硫脒粗品，再進行精制制成成品的頭孢硫脒，尤其是其中的凍干步驟的控制對產(chǎn)品的質量和穩(wěn)定性具有重要作用，但是國內(nèi)對此鮮有報道。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明主要解決的技術問題是提供一種頭孢硫脒的制備工藝，能夠制備出質量可靠穩(wěn)定的頭孢硫脒。

為解決上述技術問題，本發(fā)明采用的一個技術方案是：

提供一種頭孢硫脒的制備工藝，包括頭孢硫脒粗品的合成和頭孢硫脒的精制過程，具體包括下述步驟：

（1）頭孢硫脒粗品的合成：

（110）生產(chǎn)前對檢測儀器、生產(chǎn)設備、工作場所的檢查與清潔；

（120）縮合反應，開啟第一反應罐真空，將質量份數(shù)為620份的二氯甲烷抽入第一反應罐內(nèi)，再從第一反應罐投料口投入質量份數(shù)為46.6份的N,N’-二異丙基硫脲，開啟攪拌；開啟第二反應罐真空，將質量份數(shù)為1369份的二氯甲烷抽入第二反應罐內(nèi)，再從第二反應罐投料口投入質量份數(shù)為103.5份的溴乙酰氨基頭孢烷酸，再抽入質量份數(shù)為29份的三乙胺，開啟攪拌，溶解后將第二反應罐中的料液全部抽入第一反應罐中，開啟第一反應罐夾套蒸汽，將反應溫度升至35~40℃，反應1.5~2h；

（130）冷卻結晶，開啟第一反應罐夾套冷凍鹽水，將反應溫度降溫至0℃，保溫析晶1h，形成結晶液；

（140）抽濾洗滌，將結晶液進行抽濾，抽濾得到的濾餅用二氯甲烷洗滌，洗滌之后抽干，再用丙酮洗滌，再次抽干，抽干后得到的濾餅放入離心機甩干，得到結晶；

（150）真空干燥，將結晶放入真空干燥機中，干燥4~5h后，即可降溫出料；

（160）稱量包裝，將干燥過的結晶經(jīng)粉碎機粉碎后過篩，稱量后包裝入庫，即得到頭孢硫脒粗品；

（2）頭孢硫脒的精制過程：

（210）生產(chǎn)前對檢測儀器、生產(chǎn)設備、工作場所的檢查與清潔；

（220）稱量，按照生產(chǎn)指令稱取頭孢硫脒粗品和藥用炭；

（230）溶解脫色，將注射水抽入成鹽罐中，控制注射水溫度在20~25℃，留取部分注射水，其余注射水中加入頭孢硫脒粗品，攪拌溶解；投入藥用炭，攪拌脫色30min，形成脫色液；

（240）過濾除菌，攪拌脫色結束后，開啟輸送泵，打開回流閥，循環(huán)至視杯中料液澄清后，將料液從成鹽罐逐級除菌過濾，輸入不銹鋼桶中；將步驟（230）留取的注射水抽入成鹽罐，洗滌成鹽罐及其中的藥用炭，然后將洗液同樣通過逐級除菌過濾泵入不銹鋼桶中，混入上述料液中；

（250）進料裝盤，將步驟（240）得到的料液與洗液的混合液分裝于凍干盤中，密封真空冷凍干燥機前箱門；

（260）真空冷凍干燥，先將混合液進行預凍，將溫度控制在-40℃~-50℃，保溫2h；而后對預凍的物料進行升華操作，逐漸從-40℃~-50℃升溫至45℃，后保溫8~12h；物料溫度下降至30℃以后即可出料；

（270）出料、粉碎、稱量包裝，控制進出料間的溫度在18~24℃、濕度在15~40%，運用真空吸料粉碎稱量系統(tǒng)將凍干盤內(nèi)的頭孢硫脒凍干粉吸入緩沖罐中；然后在潔凈層流車的保護下，將緩沖罐內(nèi)的頭孢硫脒凍干粉進行粉碎后裝于鋁瓶中。

在本發(fā)明一個較佳實施例中，在步驟（150）中，真空干燥機中的干燥條件控制為：溫度為40~50℃、真空度大于-0.090Mpa。

在本發(fā)明一個較佳實施例中，在步驟（160），將結晶粉碎后過篩的篩網(wǎng)為20目。