[發(fā)明專利]頭孢硫脒的制備工藝

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410319118.0
• 申請(qǐng)日: 2014-07-07
• 公開（公告）號(hào): CN104059088A
• 公開（公告）日: 2014-09-24
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王多平
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 江蘇漢斯通藥業(yè)有限公司
• 主分類號(hào): C07D501/04
• 分類號(hào): C07D501/04;C07D501/12;C07D501/28
• 代理公司: 北京瑞思知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11341
• 代理人: 袁紅紅

1.一種頭孢硫脒的制備工藝，其特征在于，包括頭孢硫脒粗品的合成和頭孢硫脒的精制過程，具體包括下述步驟：

（1）頭孢硫脒粗品的合成：

（110）生產(chǎn)前對(duì)檢測儀器、生產(chǎn)設(shè)備、工作場所的檢查與清潔；

（120）縮合反應(yīng)，開啟第一反應(yīng)罐真空，將質(zhì)量份數(shù)為620份的二氯甲烷抽入第一反應(yīng)罐內(nèi)，再從第一反應(yīng)罐投料口投入質(zhì)量份數(shù)為46.6份的N,N’-二異丙基硫脲，開啟攪拌；開啟第二反應(yīng)罐真空，將質(zhì)量份數(shù)為1369份的二氯甲烷抽入第二反應(yīng)罐內(nèi)，再從第二反應(yīng)罐投料口投入質(zhì)量份數(shù)為103.5份的溴乙酰氨基頭孢烷酸，再抽入質(zhì)量份數(shù)為29份的三乙胺，開啟攪拌，溶解后將第二反應(yīng)罐中的料液全部抽入第一反應(yīng)罐中，開啟第一反應(yīng)罐夾套蒸汽，將反應(yīng)溫度升至35~40℃，反應(yīng)1.5~2h；

（130）冷卻結(jié)晶，開啟第一反應(yīng)罐夾套冷凍鹽水，將反應(yīng)溫度降溫至0℃，保溫析晶1h，形成結(jié)晶液；

（140）抽濾洗滌，將結(jié)晶液進(jìn)行抽濾，抽濾得到的濾餅用二氯甲烷洗滌，洗滌之后抽干，再用丙酮洗滌，再次抽干，抽干后得到的濾餅放入離心機(jī)甩干，得到結(jié)晶；

（150）真空干燥，將結(jié)晶放入真空干燥機(jī)中，干燥4~5h后，即可降溫出料；

（160）稱量包裝，將干燥過的結(jié)晶經(jīng)粉碎機(jī)粉碎后過篩，稱量后包裝入庫，即得到頭孢硫脒粗品；

（2）頭孢硫脒的精制過程：

（210）生產(chǎn)前對(duì)檢測儀器、生產(chǎn)設(shè)備、工作場所的檢查與清潔；

（220）稱量，按照生產(chǎn)指令稱取頭孢硫脒粗品和藥用炭；

（230）溶解脫色，將注射水抽入成鹽罐中，控制注射水溫度在20~25℃，留取部分注射水，其余注射水中加入頭孢硫脒粗品，攪拌溶解；投入藥用炭，攪拌脫色30min，形成脫色液；

（240）過濾除菌，攪拌脫色結(jié)束后，開啟輸送泵，打開回流閥，循環(huán)至視杯中料液澄清后，將料液從成鹽罐逐級(jí)除菌過濾，輸入不銹鋼桶中；將步驟（230）留取的注射水抽入成鹽罐，洗滌成鹽罐及其中的藥用炭，然后將洗液同樣通過逐級(jí)除菌過濾泵入不銹鋼桶中，混入上述料液中；

（250）進(jìn)料裝盤，將步驟（240）得到的料液與洗液的混合液分裝于凍干盤中，密封真空冷凍干燥機(jī)前箱門；

（260）真空冷凍干燥，先將混合液進(jìn)行預(yù)凍，將溫度控制在-40℃~-50℃，保溫2h；而后對(duì)預(yù)凍的物料進(jìn)行升華操作，逐漸從-40℃~-50℃升溫至45℃，后保溫8~12h；物料溫度下降至30℃以后即可出料；

（270）出料、粉碎、稱量包裝，控制進(jìn)出料間的溫度在18~24℃、濕度在15~40%，運(yùn)用真空吸料粉碎稱量系統(tǒng)將凍干盤內(nèi)的頭孢硫脒凍干粉吸入緩沖罐中；然后在潔凈層流車的保護(hù)下，將緩沖罐內(nèi)的頭孢硫脒凍干粉進(jìn)行粉碎后裝于鋁瓶中。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢硫脒的制備工藝，其特征在于，在步驟（150）中，真空干燥機(jī)中的干燥條件控制為：溫度為40~50℃、真空度大于-0.090Mpa。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢硫脒的制備工藝，其特征在于，在步驟（160），將結(jié)晶粉碎后過篩的篩網(wǎng)為20目。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢硫脒的制備工藝，其特征在于，在步驟（240）中，所述逐級(jí)除菌過濾的流程為：成鹽罐→輸送泵→脫炭過濾器→板框過濾器→精密過濾器→第一除菌過濾器→第二除菌過濾器→不銹鋼桶。

5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的頭孢硫脒的制備工藝，其特征在于，所述精密過濾器的濾芯為0.22μm的尼龍濾芯，所述第一除菌過濾器與所述第二除菌過濾器的濾芯為0.22μm的聚醚砜濾芯。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢硫脒的制備工藝，其特征在于，步驟（260）中所述升華的操作的具體步驟為：先對(duì)冷凝器降溫，待冷凝器降溫至-40℃，真空前箱的氣壓開至30Pa以下；而后對(duì)物料進(jìn)行加熱，產(chǎn)品凍干進(jìn)入升華階段，先從-50℃升溫到0℃，升溫時(shí)間為3h，在0℃時(shí)保溫5h；而后從0℃升溫至15℃，升溫時(shí)間為5h，在15℃時(shí)保溫4h；從15℃升溫至45℃，升溫時(shí)間為4h，導(dǎo)熱油溫度30℃時(shí)，開啟有限量泄漏，氣壓維持在15~25pa，在45℃時(shí)保溫8~12h。