[發(fā)明專利]阿考替胺氫溴酸鹽水合物及其晶型的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410318878.X
• 申請日: 2014-07-07
• 公開（公告）號: CN104130207A
• 公開（公告）日: 2014-11-05
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 秦志平;王火箭;陳繼偉;何偉;崔健;錢麗娜
• 申請（專利權(quán)）人: 中美華世通生物醫(yī)藥科技（武漢）有限公司
• 主分類號: C07D277/56
• 分類號: C07D277/56;A61K31/426;A61P1/14
• 代理公司: 無
• 代理人: 無

1.一種阿考替胺氫溴酸鹽水合物的Ⅰ晶型，其特征在于，所述Ⅰ晶型的X射線粉末衍射圖在6.26°±0.2°、9.64±0.2°、10.94°±0.2°、12.51°±0.2°、14.22°±0.2°、15.05°±0.2°、16.36°±0.2°、16.77°±0.2°、17.84°±0.2°、19.30°±0.2°、20.33°±0.2°、20.60°±0.2°、22.91°±0.2°、23.75°±0.2°、24.46°±0.2°和26.08°±0.2°(2θ)出現(xiàn)X射線衍射峰。?

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿考替胺氫溴酸鹽水合物的Ⅰ晶型，其特征在于，所述Ⅰ晶型為阿考替胺氫溴酸鹽一水合物，所述阿考替胺氫溴酸鹽一水合物在74.8℃左右有吸熱峰，失重3.11％，為一分子水，在184.9℃左右熔化。?

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿考替胺氫溴酸鹽水合物的Ⅰ晶型，其特征在于，含有至少99.5％重量的阿考替胺氫溴酸鹽水合物，?

任選地，含有0.5％重量以下的式I所示化合物?

4.權(quán)利要求1-3任一項所述的阿考替胺氫溴酸鹽水合物的Ⅰ晶型在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療功能性消化不良。?

5.一種制備權(quán)利要求1-3任一項所述的阿考替胺氫溴酸鹽水合物的Ⅰ晶型的方法，其特征在于，包括：?

將阿考替胺與有機溶劑混合，以便獲得含有阿考替胺和有機溶劑的第一混合物；?

將所述第一混合物中加入成鹽溶劑進行成鹽反應(yīng)，以便獲得含有阿考替胺氫溴酸鹽的第二混合物；?

將所述第二混合物過濾，濾餅用有機溶劑洗滌，干燥，以便獲得含有阿考替胺氫溴酸鹽粗品的第三混合物；?

將所述第三混合物溶解在含水的有機溶劑中，加熱溶解后緩慢降溫析晶，以便獲得阿考替胺氫溴酸鹽水合物晶體的第四混合物；以及從所述第四混合物中分離所述晶體，并在20～90℃對所分離的晶體進行加熱，以便獲得所述阿考替胺氫溴酸鹽水合物的Ⅰ晶型，?

任選地所述阿考替胺氫溴酸鹽水合物的Ⅰ晶型為阿考替胺氫溴酸鹽一水合物。?

6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，所述有機溶劑為選自甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、四氫呋喃、丙酮、叔丁基甲醚、甲基四氫呋喃的至少一種，優(yōu)選甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、四氫呋喃、丙酮、叔丁基甲醚中的至少一種，最優(yōu)選甲醇、乙醇、異丙醇的至少一種。?

7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，所述成鹽溶劑為氫溴酸水溶液。?

8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，所述氫溴酸水溶液的濃度為10％～40％重量，優(yōu)選濃度為30％～40％重量。?

9.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，所述成鹽反應(yīng)的溫度為30～100℃，優(yōu)選50～80℃，最優(yōu)選70～80℃。?

10.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，所述含水的有機溶劑中有機溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、丙酮中至少一種，優(yōu)選甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃，最優(yōu)選甲醇、乙醇、異丙醇的至少一種，?

任選地，所述的含水的有機溶劑中有機溶劑占10％～90％體積，優(yōu)選占40％～90％體積，最優(yōu)選占60％～90％體積。?