[發(fā)明專利]阿考替胺氫溴酸鹽水合物及其晶型的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410318878.X
• 申請(qǐng)日: 2014-07-07
• 公開（公告）號(hào): CN104130207A
• 公開（公告）日: 2014-11-05
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 秦志平;王火箭;陳繼偉;何偉;崔健;錢麗娜
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中美華世通生物醫(yī)藥科技（武漢）有限公司
• 主分類號(hào): C07D277/56
• 分類號(hào): C07D277/56;A61K31/426;A61P1/14
• 代理公司: 無
• 代理人: 無

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于化學(xué)合成領(lǐng)域，具體而言，本發(fā)明涉及阿考替胺氫溴酸鹽水合物及其晶型的制備方法。

背景技術(shù)

阿考替胺(式I所示化合物)是全球第一個(gè)功能性消化不良治療用藥，由日本澤里新藥株式會(huì)社開發(fā)，并已于2013年2月在日本批準(zhǔn)上市。適用于餐后的飽脹感，功能性消化不良，上腹部飽脹，早飽的治療。

然而，目前制備阿考替胺晶型的方法，仍有待改進(jìn)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明旨在至少在一定程度上解決上述技術(shù)問題之一或至少提供一種有用的商業(yè)選擇。為此，本發(fā)明的一個(gè)目的在于提出一種阿考替胺氫溴酸鹽水合物及其Ⅰ晶型和用于治療功能性消化不良以及用于改善胃動(dòng)力障礙、胃排空延遲，從而改善FD癥狀，包括餐后飽脹，上腹脹，早飽等用途提供了空間。

在本發(fā)明的第一個(gè)方面，粉末X-射線衍射研究已廣泛用于闡明分子結(jié)構(gòu)、結(jié)晶和多晶型現(xiàn)象，用裝有3KW?X-射線發(fā)生器(CuKα1放射)和NaI(Ti)閃射檢測(cè)器的Philips?APD3720型粉末衍射儀記錄粉末X-射線(XRD)，從3～45°(2θ)進(jìn)行測(cè)定。樣品保持在環(huán)境溫度。

根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述阿考替胺氫溴酸鹽水合物Ⅰ晶型的X射線粉末衍射圖在6.26°±0.2°、9.64±0.2°、10.94°±0.2°、12.51°±0.2°、14.22°±0.2°、15.05°±0.2°、16.36°±0.2°、16.77°±0.2°、17.84°±0.2°、19.30°±0.2°、20.33°±0.2°、20.60°±0.2°、22.91°±0.2°、23.75°±0.2°、24.46°±0.2°和26.08°±0.2°(2θ)出現(xiàn)X射線衍射峰。由此可以提高阿考替胺氫溴酸鹽水合物的Ⅰ晶型的純度。

另外，根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述阿考替胺氫溴酸鹽水合物的Ⅰ晶型還可以具有如下附加的技術(shù)特征：

根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述阿考替胺氫溴酸水合物樣品在DSC(TGA)(STA449F3同步熱分析儀—德國(guó)耐馳儀器制造有限公司)圖中顯示其74.8℃左右有吸熱峰，失重3.11％，為一分子水，184.9℃左右熔化。由經(jīng)可以確定該樣品中含有一個(gè)結(jié)晶水，且純度較高。

根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，上述阿考替胺氫溴酸鹽水合物的Ⅰ晶型含有至少99.5％重量的阿考替胺氫溴酸鹽水合物，由此可以進(jìn)一步提高阿考替胺氫溴酸鹽水合物Ⅰ晶型的純度。

任選地，含有0.5％重量以下的式I所示化合物

由此，可以進(jìn)一步提高阿考替胺氫溴酸鹽水合物Ⅰ晶型的純度。

根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，上述阿考替胺氫溴酸鹽水合物的Ⅰ晶型作為功能性消化不良治療用藥。由此可以提高阿考替胺的治療效果。

在本發(fā)明的第二方面，本發(fā)明提出了一種制備上述實(shí)施例的阿考替胺氫溴酸鹽水合物的Ⅰ晶型的方法，該方法包括：將阿考替胺與有機(jī)溶劑混合，以便獲得含有阿考替胺和有機(jī)溶劑的第一混合物；將所述第一混合物中加入成鹽溶劑進(jìn)行成鹽反應(yīng)，以便獲得含有阿考替胺氫溴酸鹽的第二混合物；將所述第二混合物過濾，濾餅用有機(jī)溶劑洗滌，干燥，以便獲得含有阿考替胺氫溴酸鹽粗品的第三混合物；將所述第三混合物溶解在含水的有機(jī)溶劑中，加熱溶解后緩慢降溫析晶，以便獲得阿考替胺氫溴酸鹽水合物晶體的第四混合物；以及從所述第四混合物中分離所述晶體，并在20～90℃對(duì)所分離的晶體進(jìn)行加熱，以便獲得阿考替胺氫溴酸鹽一水合物Ⅰ晶型。

另外，根據(jù)本發(fā)明上述實(shí)施例的方法還可以具有如下附加的技術(shù)特征：

根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述有機(jī)溶劑為選自甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、四氫呋喃、丙酮、叔丁基甲醚、甲基四氫呋喃的至少一種，優(yōu)選甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、四氫呋喃、丙酮、叔丁基甲醚中的至少一種，最優(yōu)選甲醇、乙醇、異丙醇的至少一種。

根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述成鹽溶劑為氫溴酸水溶液。

根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，基于所述氫溴酸水溶液的總重量，所述氫溴酸的含量為10％～40％重量，氫溴酸的含量?jī)?yōu)選為30％～40％重量。

根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述成鹽反應(yīng)溫度為30～100℃，優(yōu)選50～80℃，最優(yōu)選70～80℃。

根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述含水的有機(jī)溶劑中溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、丙酮中至少一種，優(yōu)選甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃，最優(yōu)選甲醇、乙醇、異丙醇的至少一種。所述的有機(jī)溶劑中有機(jī)溶劑體積比為10％～90％體積，優(yōu)選為40％～90％體積，最優(yōu)選為60％～90％體積。