[發明專利]一種合成黃體酮的新工藝

無效

• 申請號: 201410317652.8
• 申請日: 2014-07-04
• 公開（公告）號: CN104109183A
• 公開（公告）日: 2014-10-22
• 發明（設計）人: 吳謙;楊艷青;殷超;狄飛飛;蔡嘯;杜小青
• 申請（專利權）人: 湖北葛店人福藥業有限責任公司
• 主分類號: C07J7/00
• 分類號: C07J7/00
• 代理公司: 湖北武漢永嘉專利代理有限公司 42102
• 代理人: 喬宇

技術領域

本發明涉及黃體酮的合成方法，尤其涉及一種以(20S)-20-羥甲基孕-4-烯-3-酮為起始原料合成黃體酮的方法。

背景技術

孕激素(progestogens)也稱黃體激素，它由雌性動物的卵巢黃體分泌的一種含有21個碳原子的類固醇天然孕激素，妊娠后逐漸改由胎盤分泌。這類激素的結構特征為A環有△4－3－酮基，C-10位有角甲基，C-17位的側鏈為乙酰基。它對子宮內膜的分泌轉化、蛻膜化過程、維持性周期及保持妊娠等起重要的作用，也是女用甾體口服避孕藥的主要成分，在臨床上用有十分重要的用途，目前主要用于月經不調、功能性子宮出血以及治療由于黃體功能不全引起的先兆性流產、習慣性流產等癥。近年來的研究發現，黃體酮不僅僅只是用于治療婦產科的疾病，還可用于治療內科和外科中的某些疾病，如：治療頑固性腹水、睡眠暫停綜合征、慢性呼吸衰竭和輸尿管結石等。黃體酮還是皮質激素、雄激素和雌激素的前體，是合成一切類固醇激素的中間產物，對甾體激素藥物的研究起了推動作用。

從動物卵巢黃體中提取得到的黃體酮，得量甚微，且不宜提純。因此黃體酮的合成受到了化學家們的極大關注。黃體酮的合成早已有報道，1940年Russell?Marker通過薯蕷皂甙元的鉻酐氧化降解產物孕甾-5,16-二烯-20-酮-3-醇乙酸酯進行合成(Marker,R.E；Krueger,J.J.Am.Chem.Soc.1940,62,3349.)。還有報道以3β-乙酰基-△5-膽烯酸脫氫異雄甾酮、脫氫異雄甾酮、麥角甾醇(Daglish,A.F.；Green,J.；Poole,V.D.J.Chem.Soc.1954,2627)、豆甾醇(Heyl,F.W.；Herr,M.E.J.Am.Chem.Soc.1950,2617)和膽甾醇(Li,J.-W.The?Foundation?of?Steroid?Chemistry,Chemical?Industry?Press,Beijiing,1989,P.125)為原料進行半合成，也可以通過全合成方法制得但通過小分子合成甾體骨架的方法繁瑣，合成效率較低但除少數例子外，尚不能在工業生產上與半合成方法競爭。

主要有以下工藝合成路線：

(1)由薯蕷皂甙元為原料合成黃體酮

(2)由麥角甾醇為原料合成

由豆甾醇為原料合成黃體酮

(4)由膽甾醇為原料合成黃體酮

發明內容

為解決原料成本增加和合成效率低下的問題，本發明提供一種新的以更容易得到的植物甾醇發酵得來的原料(20S)-20-羥甲基孕-4-烯-3-酮為起始物料合成黃體酮的方法，該工藝簡單、收率高、產品質量好、原料易得、制備成本低。

為實現上述目的，本發明采用的技術方案如下：

一種合成黃體酮的新工藝，它是以植物甾醇發酵產物(20S)-20-羥甲基孕-4-烯-3-酮作為起始原料經過氧化，氧化脫羧反應制得黃體酮，工藝路線為：

具體步驟如下：

步驟一：將二甲基醚硫的溶液加入N-氯代丁二酰亞胺的溶液中，得混合溶液a，將混合溶液a降溫，再將起始物1(20S)-20-羥甲基孕-4-烯-3-酮的溶液加入混合溶液a中，持續攪拌，得混合溶液b，再向混合溶液b中加入三乙胺終止反應，然后經后處理得到化合物2；.

步驟二：將化合物2，DBU(1,8-二氮雜二環十一碳-7-烯)，Cu(OAc)₂.H₂O，2,2’-聯吡啶加入DMF中，通入空氣反應，反應結束后后處理，即得黃體酮。

按上述方案，本發明步驟一中所述的混合溶液a的制備是在-5～5℃低溫通氮氣的條件下進行的，本發明步驟一中溶解N-氯代丁二酰亞胺和稀釋二甲基醚硫所用的溶劑為甲苯、乙酸乙酯、乙醚、苯、2-甲基呋喃、異丙醚、二甲苯、乙二醇二甲醚、乙酸甲酯、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸丁酯、1,2-二氯乙烷、乙酸異丙酯中的一種；本發明步驟一中溶解起始物1所用的溶劑為乙酸乙酯、2-甲基呋喃、乙酸甲酯、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸丁酯、1,2-二氯乙烷、乙酸異丙酯中的一種。

按上述方案，本發明步驟一中所用的溶劑的總用量體積(溶解N-氯代丁二酰亞胺所用的溶劑和稀釋二甲基醚硫所用的溶劑及溶解起始物1所用的溶劑的用量總和)和起始物1質量的比例為20～30ml/g。