[發(fā)明專利]一種合成黃體酮的新工藝無效
| 申請(qǐng)?zhí)枺?/td> | 201410317652.8 | 申請(qǐng)日： | 2014-07-04 |
| 公開（公告）號(hào)： | CN104109183A | 公開（公告）日： | 2014-10-22 |
| 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人： | 吳謙;楊艷青;殷超;狄飛飛;蔡嘯;杜小青 | 申請(qǐng)（專利權(quán)）人： | 湖北葛店人福藥業(yè)有限責(zé)任公司 |
| 主分類號(hào)： | C07J7/00 | 分類號(hào)： | C07J7/00 |
| 代理公司： | 湖北武漢永嘉專利代理有限公司 42102 | 代理人： | 喬宇 |
| 地址： | 436070 湖*** | 國(guó)省代碼： | 湖北;42 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 一種 合成 黃體酮 新工藝 | ||
1.一種合成黃體酮的新工藝，其特征在于：它的工藝路線為：
具體步驟如下：
步驟一：將二甲基醚硫的溶液加入N-氯代丁二酰亞胺的溶液中，得混合溶液a，將混合溶液a降溫，再將起始物1(20S)-20-羥甲基孕-4-烯-3-酮的溶液加入混合溶液a中，持續(xù)攪拌，得混合溶液b，再向混合溶液b中加入三乙胺終止反應(yīng)，然后經(jīng)后處理得到化合物2；.
步驟二：將化合物2，DBU，Cu(OAc)2.H2O，2,2’-聯(lián)吡啶加入DMF中，通入空氣反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后后處理，即得黃體酮。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成黃體酮的新工藝，其特征在于：所述步驟一中所述的混合溶液a的制備是在-5～5℃低溫通氮?dú)獾臈l件下進(jìn)行的，本發(fā)明步驟一中溶解N-氯代丁二酰亞胺和稀釋二甲基醚硫所用的溶劑為甲苯、乙酸乙酯、乙醚、苯、2-甲基呋喃、異丙醚、二甲苯、乙二醇二甲醚、乙酸甲酯、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸丁酯、1,2-二氯乙烷、乙酸異丙酯中的一種；本發(fā)明步驟一中溶解起始物1所用的溶劑為乙酸乙酯、2-甲基呋喃、乙酸甲酯、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸丁酯、1,2-二氯乙烷、乙酸異丙酯中的一種；
步驟一中所用的溶劑的總用量體積和起始物1質(zhì)量的比例為20～30ml/g。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成黃體酮的新工藝，其特征在于：所述步驟一中所述混合溶液a的溫度降至-20～-30℃，再加入起始物1的溶液；所述步驟一中的持續(xù)攪拌時(shí)間為1～5h。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成黃體酮的新工藝，其特征在于：所述步驟一中所述的起始物1溶液的加入方式是逐滴加入的，滴加時(shí)間為0.5～3h。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成黃體酮的新工藝，其特征在于：步驟一中所述的三乙胺配成溶液加入，加入方式是逐滴加入的，滴加時(shí)間為0.25～2h；所述配制三乙胺溶液的溶劑為乙酸乙酯、2-甲基呋喃、乙酸甲酯、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸丁酯、1,2-二氯乙烷、乙酸異丙酯中的一種。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成黃體酮的新工藝，其特征在于：所述步驟一的后處理為加入與化合物2相容的溶劑，然后加HCl中和過量的三乙胺后，取有機(jī)層加水萃取，再將萃取后有機(jī)層干燥除去溶劑后，重結(jié)晶，得化合物2；所述步驟一的后處理中加入的溶劑為乙醚、甲苯、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯中的一種，加入的溶劑的量和起始物質(zhì)量的比例為10～20ml/g；本發(fā)明步驟一中所述的重結(jié)晶所用的溶劑為乙酸乙酯、乙醚、甲醇、乙醇、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、四氫呋喃、丙酮、環(huán)己烷、乙酸異丙酯、正丁烷中的一種或以上。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成黃體酮的新工藝，其特征在于：所述的步驟一中N-氯代丁二酰亞胺和起始物1的質(zhì)量比為1.2～1.5：1，二甲基硫醚的體積和起始物1的質(zhì)量的比例為0.5～0.8：1ml/g。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成黃體酮的新工藝，其特征在于：所述的步驟二中DBU和化合物2的質(zhì)量比為1-5:10，Cu(OAc)2.H2O和化合物2的質(zhì)量比為1-2:100，2,2’-聯(lián)吡啶和化合物2的質(zhì)量比為1-2:100。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成黃體酮的新工藝，其特征在于：所述步驟二中所述的反應(yīng)溫度是15～30℃，反應(yīng)時(shí)間為10～18h。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成黃體酮的新工藝，其特征在于：所述步驟二中DMF的體積和化合物2的質(zhì)量的比例為1～20:1ml/g；
所述步驟二中的后處理為反應(yīng)結(jié)束后加入與目標(biāo)產(chǎn)物化合物3相容的溶劑，加HCl萃取后取有機(jī)層加水萃取，水萃取后有機(jī)層干燥除去溶劑后，重結(jié)晶，得化合物3；
所述的后處理中添加的溶劑是二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯甲烷中的一種；所述的重結(jié)晶所用的溶劑是丙酮、乙腈、甲醇、乙醇、乙醚、乙酸乙酯、正丁烷、四氫呋喃、環(huán)己烷、正己烷、正辛烷、石油醚、異丙醚中的一種或以上。
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