[發明專利]一種合成黃體酮的新工藝

無效

• 申請號: 201410317652.8
• 申請日: 2014-07-04
• 公開（公告）號: CN104109183A
• 公開（公告）日: 2014-10-22
• 發明（設計）人: 吳謙;楊艷青;殷超;狄飛飛;蔡嘯;杜小青
• 申請（專利權）人: 湖北葛店人福藥業有限責任公司
• 主分類號: C07J7/00
• 分類號: C07J7/00
• 代理公司: 湖北武漢永嘉專利代理有限公司 42102
• 代理人: 喬宇

1.一種合成黃體酮的新工藝，其特征在于：它的工藝路線為：

具體步驟如下：

步驟一：將二甲基醚硫的溶液加入N-氯代丁二酰亞胺的溶液中，得混合溶液a，將混合溶液a降溫，再將起始物1(20S)-20-羥甲基孕-4-烯-3-酮的溶液加入混合溶液a中，持續攪拌，得混合溶液b，再向混合溶液b中加入三乙胺終止反應，然后經后處理得到化合物2；.

步驟二：將化合物2，DBU，Cu(OAc)₂.H₂O，2,2’-聯吡啶加入DMF中，通入空氣反應，反應結束后后處理，即得黃體酮。

2.根據權利要求1所述的合成黃體酮的新工藝，其特征在于：所述步驟一中所述的混合溶液a的制備是在-5～5℃低溫通氮氣的條件下進行的，本發明步驟一中溶解N-氯代丁二酰亞胺和稀釋二甲基醚硫所用的溶劑為甲苯、乙酸乙酯、乙醚、苯、2-甲基呋喃、異丙醚、二甲苯、乙二醇二甲醚、乙酸甲酯、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸丁酯、1,2-二氯乙烷、乙酸異丙酯中的一種；本發明步驟一中溶解起始物1所用的溶劑為乙酸乙酯、2-甲基呋喃、乙酸甲酯、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸丁酯、1,2-二氯乙烷、乙酸異丙酯中的一種；

步驟一中所用的溶劑的總用量體積和起始物1質量的比例為20～30ml/g。

3.根據權利要求1所述的合成黃體酮的新工藝，其特征在于：所述步驟一中所述混合溶液a的溫度降至-20～-30℃，再加入起始物1的溶液；所述步驟一中的持續攪拌時間為1～5h。

4.根據權利要求1所述的合成黃體酮的新工藝，其特征在于：所述步驟一中所述的起始物1溶液的加入方式是逐滴加入的，滴加時間為0.5～3h。

5.根據權利要求1所述的合成黃體酮的新工藝，其特征在于：步驟一中所述的三乙胺配成溶液加入，加入方式是逐滴加入的，滴加時間為0.25～2h；所述配制三乙胺溶液的溶劑為乙酸乙酯、2-甲基呋喃、乙酸甲酯、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸丁酯、1,2-二氯乙烷、乙酸異丙酯中的一種。

6.根據權利要求1所述的合成黃體酮的新工藝，其特征在于：所述步驟一的后處理為加入與化合物2相容的溶劑，然后加HCl中和過量的三乙胺后，取有機層加水萃取，再將萃取后有機層干燥除去溶劑后，重結晶，得化合物2；所述步驟一的后處理中加入的溶劑為乙醚、甲苯、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯中的一種，加入的溶劑的量和起始物質量的比例為10～20ml/g；本發明步驟一中所述的重結晶所用的溶劑為乙酸乙酯、乙醚、甲醇、乙醇、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、四氫呋喃、丙酮、環己烷、乙酸異丙酯、正丁烷中的一種或以上。

7.根據權利要求1所述的合成黃體酮的新工藝，其特征在于：所述的步驟一中N-氯代丁二酰亞胺和起始物1的質量比為1.2～1.5：1，二甲基硫醚的體積和起始物1的質量的比例為0.5～0.8：1ml/g。

8.根據權利要求1所述的合成黃體酮的新工藝，其特征在于：所述的步驟二中DBU和化合物2的質量比為1-5:10，Cu(OAc)₂.H₂O和化合物2的質量比為1-2:100，2,2’-聯吡啶和化合物2的質量比為1-2:100。

9.根據權利要求1所述的合成黃體酮的新工藝，其特征在于：所述步驟二中所述的反應溫度是15～30℃，反應時間為10～18h。

10.根據權利要求1所述的合成黃體酮的新工藝，其特征在于：所述步驟二中DMF的體積和化合物2的質量的比例為1～20:1ml/g；

所述步驟二中的后處理為反應結束后加入與目標產物化合物3相容的溶劑，加HCl萃取后取有機層加水萃取，水萃取后有機層干燥除去溶劑后，重結晶，得化合物3；

所述的后處理中添加的溶劑是二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯甲烷中的一種；所述的重結晶所用的溶劑是丙酮、乙腈、甲醇、乙醇、乙醚、乙酸乙酯、正丁烷、四氫呋喃、環己烷、正己烷、正辛烷、石油醚、異丙醚中的一種或以上。