[發(fā)明專利]替唑尼特氨基羧酸酯，及其在藥學中的應用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410317413.2
• 申請日: 2014-07-04
• 公開（公告）號: CN104277012B
• 公開（公告）日: 2017-04-05
• 發(fā)明（設計）人: 李松;李行舟;鐘武;鄭志兵;肖軍海;周辛波;謝云德;王曉奎;王莉莉;陳偉;謝菲
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍軍事醫(yī)學科學院毒物藥物研究所
• 主分類號: C07D277/58
• 分類號: C07D277/58;C07D417/12;A61K31/5377;A61K31/496;A61K31/454;A61K31/427;A61K31/426;A61P33/00;A61P33/10;A61P33/02;A61P33/04;A61P1/16;A61P31/2
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所11038
• 代理人: 蘇紅梅

技術領域

本發(fā)明涉及替唑尼特氨基羧酸酯類化合物，特別是涉及一類替唑尼特氨基甲酸酯類化合物及其可藥用的鹽或水合物或溶劑化物，以及該類化合物在藥學中的應用。

背景技術

硝唑尼特(Nitazoxanide，NTZ)是由Romark實驗室開發(fā)的一種噻唑苯甲酰胺類化合物，有多樣性的生物學活性。其化學名為“2-乙酰氧基-N-(5-硝基-2-噻唑)苯甲酰胺”，化學式為C₁₂H₉N₃O₅S，熔點為202℃，是一種淡黃色粉末，不溶于水，微溶于乙醇，能溶于四氫呋喃、二甲基亞砜(DMSO)和N,N一二甲基甲酰胺(DMF)等有機溶劑。

研究表明硝唑尼特其在人體可以有效對抗多種原蟲、蠕蟲類寄生蟲，具體包括：腸蘭伯式鞭毛蟲、阿米巴蟲、隱孢子蟲、環(huán)孢子蟲、毛滴蟲、腸腦炎微孢子蟲、貝氏等孢子球蟲、人芽囊原蟲、結腸小袋蟲、人體蛔蟲、畢氏腸微孢子蟲、絳蟲(包括牛肉絳蟲、短膜殼絳蟲)、微小膜殼絳蟲、賈第蟲、利什曼原蟲、肝片吸蟲等。硝唑尼特對乙型肝炎(HBV)、丙型肝炎(HCV)、流感(包括犬流感)、以及輪狀病毒或諾若病毒引起的病毒性腸胃炎等病毒感染性疾病有很好的治療效果。硝唑尼特還可以對抗難辨梭狀芽胞桿菌(Clostridium?difficile，CD)、結核桿菌(包括耐藥結核菌)和幽門螺旋桿菌等細菌引起的感染，對細菌生物膜的形成也有很好的抑制作用。

硝唑尼特是一種前藥，給藥后在體內很快水解為其活性代謝產物替唑尼特(Tizoxanide，TIZ)。對人體進行藥物代謝動力學研究顯示，經口服給藥后硝唑尼特可以從胃腸道吸收，大約1/3的口服劑量從尿液排泄，2/3的口服劑量從糞便中排泄。在血液中，硝唑尼特快速地被血漿酯酶代謝(在37℃下半衰期約6分鐘)，水解脫去乙酰基成為其活性代謝產物替唑尼特，因而在血漿、尿液、膽汁和糞便中檢測不到硝唑尼特的存在。替唑尼特在體內可繼續(xù)被葡萄糖醛酸化為沒有藥物活性的葡萄糖醛酸化替唑尼特。替唑尼特存在于血漿、尿液、膽汁和糞便中,葡萄糖醛酸化替唑尼特(Tizoxanide?Glcuronide)也存在于血漿、尿液和膽汁中。

硝唑尼特具有生物活性多樣，安全性好等良好的藥物性質，但也存在一些明顯的不足，不足之處主要存在于以下兩個方面。

(1)硝唑尼特存在生物利用度不高，半衰期較短，血藥濃度較低的問題。軍事醫(yī)學科學院毒物藥物研究所藥代動力學研究室的檢測發(fā)現(xiàn)，大鼠口服硝唑尼特混懸液的絕對生物利用度僅為7.2％。另據(jù)文獻報道，健康成年人口服硝唑尼特，單次給藥500mg后，活性代謝產物替唑尼特的達峰時間為3-4h，AUC值約為3.9-11.3μg*h/mL，峰濃度Cmax為1.9μg/mL(數(shù)值范圍1.1-2.5)，半衰期很短，只有為1.03到1.6小時。

(2)活性相對較低，例如，硝唑尼特對結核分枝桿菌的最低抑菌濃度MIC是12到28μg/mL(中位數(shù)為16μg/mL)；硝唑尼特和替唑尼特對103株幽門螺旋桿菌最低抑菌濃度(MICs)在0.25to8μg/mL之間，50％最低抑菌濃度(MIC₅₀)是1μg/mL，90％最低抑菌濃度(MIC₉₀)是4μg/mL；硝唑尼特和替唑尼特在好氧或者微氧條件下，對表皮葡萄球菌或其它葡萄球菌(包括抗甲氧西林金黃色葡萄球菌株)的最小抑菌濃度(MIC)為8～16μg/mL；硝唑尼特在MDCK細胞中，對PR8流感病毒株的EC₅₀為1μg/mL,EC₉₀為7μg/mL。

可以看出，硝唑尼特存在生物利用度不高，半衰期短，血藥濃度較低的不足。當硝唑尼特用于治療腸道原蟲、蠕蟲等寄生蟲感染時，不需要硝唑尼特進入血液即可發(fā)揮作用，因此硝唑尼特口服吸收差，生物利用度不高，血藥濃度低的性質并不會對其治療原蟲、蠕蟲等寄生蟲感染的療效產生影響。但如果將硝唑尼特應用于耐藥結核桿菌、幽門螺旋桿菌或抗甲氧西林金黃色葡萄球菌的治療，或抗流感、輪狀病毒等病毒感染性疾病的治療時，血藥濃度應該高于或接近其90％最低抑菌濃度(MIC₉₀)或90％抑病毒濃度(EC₉₀)。這時硝唑尼特口服吸收差，生物利用度不高，血藥濃度低的缺點必然會體現(xiàn)出來，而直接影響藥效的發(fā)揮。