[發明專利]利培酮緩釋微球組合物

有效

• 申請號: 201410314847.7
• 申請日: 2012-04-10
• 公開（公告）號: CN104127385B
• 公開（公告）日: 2017-08-04
• 發明（設計）人: 孫考祥;梁榮才;王麒麟;王文艷;劉萬卉;李又欣
• 申請（專利權）人: 山東綠葉制藥有限公司;南京綠葉制藥有限公司
• 主分類號: A61K9/16
• 分類號: A61K9/16;A61K47/34;A61K31/519;A61P25/18
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• 代理人: 暫無信息

本發明是申請日2012年4月10日，申請號201280006994.7，發明名稱利培酮緩釋微球組合物的分案申請。

技術領域

本發明涉及藥物制劑領域，具體涉及利培酮長效緩釋微球組合物及其制備方法和用途。

背景技術

精神分裂癥是一種嚴重的、致殘性的精神疾病。隨著社會競爭不斷加劇、生活節奏加快、家庭結構發生變化，人們所面臨的壓力越來越大，結果是精神衛生問題日益凸顯。精神分裂癥在精神疾病中是最多見的疾病。據統計，中國精神分裂癥的患病率為6.55‰，即精神分裂癥患者多于780萬，且全球發病率高達1.5％。

抗精神病藥物，又稱神經阻滯劑，可以有效地控制精神分裂癥的精神癥狀。最早在20世紀50年代發現的常用抗精神病藥物，例如氯丙嗪或氟哌啶醇，主要藥理作用為阻斷中樞多巴胺D₂受體，對陽性精神病性癥狀有效，但可能引起錐體外系運動障礙，且對陰性癥狀和認知功能損害無效，伴隨有很多不良反應，對心血管及肝臟毒性較大且用藥劑量較大，所引起的副作用明顯。為克服上述缺陷，自20世紀80年代以來，新型抗精神病藥物隨之誕生，其主要藥理作用為阻斷5-HT_2A和D₂受體。新型抗精神病藥物的優勢不僅體現在對精神病患者急性發作的治療上，還包括對錐體外系癥狀和遲發性運動障礙的治療，幾乎沒有副作用，無需配合抗膽堿藥物使用；治療的耐受性和依從性較好；在改善陽性、陰性癥狀和認知功能方面的治療作用強，較少或不會引起錐體外系統(EPS)的不良反應，不會因催乳素水平升高而導致內分泌的不良反應。

利培酮作為新型抗精神病藥物的代表，于1984年由比利時的楊森制藥公司開發，化學名為3-[2-[4-(6-氟-1,2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-6,7,8,9-四氫-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-α]嘧啶-4-酮，對精神分裂癥陽性癥狀及陰性癥狀均有良好的療效，且錐體外系不良反應的發生率低。利培酮的代謝產物，即9-羥基利培酮(帕利哌酮)，與利培酮具有相似的藥理作用，兩者構成抗精神病的有效成分。

利培酮臨床常用的劑型包括片劑、口服溶液、膠囊劑、口腔崩解片劑等。對于利培酮的普通劑型，通常必須每天服藥，這對于大概75％的精神病患者是比較困難的。這也是在治療過程中導致病情惡化的一個很重要的因素。

為解決此類問題，研究人員已經積極地開發出利培酮長效緩釋制劑。例如，CN1137756已公開一種使用分子量為100,000至300,000的聚合物基質材料制成的利培酮緩釋微球組合物，其全部內容通過引用的方式合并入本文。基于CN1137756技術開發的長效抗精神病藥Risperidal Consta(中文名：恒德)，于2002年8月上市。該產品的制備是將利培酮包封在分子量為150,000的丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)中，懸浮于溶液中，并通過肌肉注射，每2周施用一次，從而有效避免每天給藥的峰谷濃度。但是，該制劑在首日僅有少量的藥物釋放，隨后3周后有藥物釋放的停滯期，隨著微球骨架的降解，大部分藥物在第4～第6周間釋放[陳慶華、陳剛等，利培酮長效注射劑的藥動學特征和臨床應用，中國新藥雜志，2006，15(15)：1235-1238]。因此患者在前3周注射該藥的同時，還需要依賴口服利培酮片劑來達到治療效果，結果是臨床使用不方便，患者依從性差。

陳國廣等報道了運用PLGA(50：50，分子量為30,000)制備得到的利培酮微球組合物，載藥量為18％，借助該組合物，可以在體內維持5～20天的穩定的血藥濃度[陳國廣、唐俊等，利培酮生物可降解微球的研究，中國藥科大學學報，2006，37(6)：512-515]。但該微球組合物的載藥量低，而且在載藥量低時伴隨有突釋的現象。

CN101653422已公開一種可以引起4周以上的緩釋的利培酮微球組合物，通過提高載藥量(45％以上)來消除釋藥停滯期，從而從根本上解決突釋問題，該專利通過引用的方式全部并入本文。但是CN101653422的專利申請僅驗證了實驗室水平(5L規模)能達到預期目的。本發明的申請人已發現，CN101653422中所提供的利培酮微球在成比例放大的生產過程中有藥物結晶析出，而且制劑穩定性差，經長期貯存后，微球的體內釋放行為會發生明顯變化。

眾所周知，大規模的工業化生產一直是微球制劑產業化的瓶頸，因此，迫切需要提供一種質量穩定并適用于大規模工業化生產的利培酮微球制劑。

發明內容