[發明專利]一種苯甲酸阿格列汀的合成方法

有效

• 申請號: 201410312805.X
• 申請日: 2014-07-03
• 公開（公告）號: CN104086527A
• 公開（公告）日: 2014-10-08
• 發明（設計）人: 莫國寧
• 申請（專利權）人: 湖南歐亞生物有限公司
• 主分類號: C07D401/04
• 分類號: C07D401/04;C07C51/41;C07C63/08
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

????本發明涉及藥物化學合成領域，特別是一種苯甲酸阿格列汀的合成方法。?

背景技術

苯甲酸阿格列汀（Alogliptin?benzoate，I）的化學名為2-[6-(3(R)-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-雙氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-1-基甲基]苯甲腈苯甲酸鹽，其化學結構式為：?

是日本武田公司研發的一種高選擇性的絲氨酸蛋白酶二肽基肽酶IV（DPP-IV）抑制劑，能維持體內腸促胰島素樣肽GLP-1（glucagon-like?peptide-1）和葡萄糖依賴性促胰島素多肽GIP（glucose-dependent?insulinotropic?peptide）的水平，促進胰島素的分泌，發揮降糖療效，用于2型糖尿病患者的血糖控制，為口服治療2型糖尿病藥物。

專利WO2007035629和CN101360723公開了苯甲酸阿格列汀的一種制備方法：以6-氯-3-甲基尿嘧啶和2-溴甲基芐腈為起始原料，通過縮合，再與(R)-3-氨基哌啶雙鹽酸鹽縮合，成鹽，制備得到苯甲酸阿格列汀（I），工藝路線如下所示：

專利WO2005095381、EP1586571和CN102134231等公開的阿格列汀制備方法中，改用6-氯尿嘧啶為起始原料，在縮合反應之后，接著在NH位上甲基化，然后與(R)-3-氨基哌啶雙鹽酸鹽縮合反應，制備得到阿格列汀（IV），合成路線如下所示：

而專利CN103664801采用通過Mitsunobu反應實現甲基化工藝。上述工藝中，需大量使用氫化鈉和溴化鋰，反應對無水無氧的要求較高，碘甲烷毒性較大，不利于環境保護和放大量生產，另一方面，由于(R)-3-氨基哌啶雙鹽酸鹽有兩個氨基，都可直接參與縮合，以及其在縮合反應過程的不穩定性，導致不可避免地產生副反應，影響產品質量，需要通過柱層析來分離和純化，操作繁瑣，不利于放大量生產和工業化操作。

專利CN102942556的制備苯甲酸阿格列汀工藝路線中，改用Boc保護的(R)-3-氨基哌啶：?

??????

來對接第二次縮合反應。

專利WO2010109468和CN102361557公開的苯甲酸阿格列汀制備方法中，第一種工藝是首先以2-(氨甲基)苯腈制備脲衍生物，和丙二酸（或它的二乙酯）進行關環反應，再氯代、縮合等反應制備得到苯甲酸阿格列汀（I），合成路線如下所示：?

??????

????由于氯代反應使用了高毒性的三氯氧磷，對環境影響較大；第二種工藝改用氰基乙酸，與脲衍生物對接縮合，接著進行關環反應：

????雖然避免了三氯氧磷，但使用的氰基乙酸也具有非常高毒性，同時由于整個合成路線步驟較長，成本較高，不利于產業化生產推廣。為此有必要開發出一種新的操作簡化、成本低廉、適合工業化生產的苯甲酸阿格列汀合成方法。

發明內容

針對現有技術中存在的不足和缺陷，本發明的目的是提供一種苯甲酸阿格列汀的合成方法。?

為實現上述目的，本發明提供如下技術方案：?

一種苯甲酸阿格列汀的合成方法，以(R)-3-Boc-氨基哌啶和丙二酸單乙酯為原料，進行酰胺化反應，合成得到(R)-3-(3-Boc-氨基哌啶-1-基)-3-氧代丙酸乙酯，再與1-(2-氰基芐基)-3-甲基脲進行關環反應，接著通過酸性條件去保護，得到阿格列汀，最后與苯甲酸成鹽，制備得到苯甲酸阿格列汀（I），包括下述合成步驟：

?(1)?以(R)-3-Boc-氨基哌啶和丙二酸單乙酯為原料進行酰胺化反應，其中丙二酸單乙酯與(R)-3-Boc-氨基哌啶的投料量摩爾比為1.0~1.5：1，堿與(R)-3-Boc-氨基哌啶的投料量摩爾比為1.0~1.8：1，反應溫度為-10~10℃，反應時間為1~6小時，合成得到(R)-3-(3-Boc-氨基哌啶-1-基)-3-氧代丙酸乙酯（II），反應式為：

其中，溶劑為四氫呋喃、甲基叔丁基醚、N,N-二甲基甲酰胺即DMF、N,N-二乙基甲酰胺即DMA、1,4-二氧六環或乙腈；堿為有機胺類堿如三乙胺、二乙胺、N,N-二異丙基乙胺、吡啶、哌啶、三正丁胺、三甲胺、三異丙胺、苯胺、N,N-二甲苯胺、N,N-二乙基苯胺、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、四甲基胍、N-甲基嗎啡啉、二環己乙胺；