[發明專利]一種苯甲酸阿格列汀的合成方法

有效

• 申請號: 201410312805.X
• 申請日: 2014-07-03
• 公開（公告）號: CN104086527A
• 公開（公告）日: 2014-10-08
• 發明（設計）人: 莫國寧
• 申請（專利權）人: 湖南歐亞生物有限公司
• 主分類號: C07D401/04
• 分類號: C07D401/04;C07C51/41;C07C63/08
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1.一種苯甲酸阿格列汀的合成方法，其特征在于，以(R)-3-Boc-氨基哌啶和丙二酸單乙酯為原料，進行酰胺化反應，合成得到(R)-3-(3-Boc-氨基哌啶-1-基)-3-氧代丙酸乙酯，再與1-(2-氰基芐基)-3-甲基脲進行關環反應，接著通過酸性條件去保護，得到阿格列汀，最后與苯甲酸成鹽，制備得到苯甲酸阿格列汀（I），包括下述合成步驟：

(1)?以(R)-3-Boc-氨基哌啶和丙二酸單乙酯為原料進行酰胺化反應，其中丙二酸單乙酯與(R)-3-Boc-氨基哌啶的投料量摩爾比為1.0~1.5：1，堿與(R)-3-Boc-氨基哌啶的投料量摩爾比為1.0~1.8：1，反應溫度為-10~10℃，反應時間為1~6小時，合成得到(R)-3-(3-Boc-氨基哌啶-1-基)-3-氧代丙酸乙酯（II），反應式為：

其中，溶劑為四氫呋喃、甲基叔丁基醚、N,N-二甲基甲酰胺即DMF、N,N-二乙基甲酰胺即DMA、1,4-二氧六環或乙腈；堿為有機胺類堿如三乙胺、二乙胺、N,N-二異丙基乙胺、吡啶、哌啶、三正丁胺、三甲胺、三異丙胺、苯胺、N,N-二甲苯胺、N,N-二乙基苯胺、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、四甲基胍、N-甲基嗎啡啉、二環己乙胺；

(2)由步驟(1)得到的(R)-3-(3-Boc-氨基哌啶-1-基)-3-氧代丙酸乙酯（II），與1-(2-氰基芐基)-3-甲基脲在堿試劑的催化下進行關環反應，其中堿試劑與(R)-3-(3-Boc-氨基哌啶-1-基)-3-氧代丙酸乙酯（II）的投料量摩爾比為1.0~1.6：1，反應溫度為50~100℃，反應時間為4~12小時；得到阿格列汀的前體（III），反應式為：

其中，堿試劑為金屬鈉、氫化鈉、氫化鉀、甲醇鈉、乙醇鈉或叔丁醇鈉；溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇或叔丁醇；

(3)由步驟(2)得到的產物（III）通過酸性條件去保護，其中酸與阿格列汀的前體（III）的投料量摩爾比為1.0~1.5：1，反應溫度為50~80℃，反應時間為4~10小時，得到阿格列汀（IV），反應式為：

其中，溶劑為甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氫呋喃或二氧六環；酸為三氟乙酸、三氟乙酐、鹽酸、對甲苯磺酸或甲磺酸；

(4)由步驟(3)得到的阿格列汀（IV）與苯甲酸成鹽，制備得到苯甲酸阿格列汀（I），其中反應溫度為50~100℃，反應時間為4~12小時，反應式為：

其中，有機溶劑為醚類、醇類、酰胺類、砜類溶劑或它們的混合物。

2.根據權利要求1所述的苯甲酸阿格列汀的合成方法，其特征在于，步驟（1）中丙二酸單乙酯與(R)-3-Boc-氨基哌啶的投料量摩爾比為1.1~1.2：1，所述堿與(R)-3-Boc-氨基哌啶的投料量摩爾比為1.1~1.5：1。

3.根據權利要求1所述的苯甲酸阿格列汀的合成方法，其特征在于，步驟（1）中所述酰胺化反應的反應溫度為-5~5℃，反應時間為2~4小時。

4.根據權利要求1所述的苯甲酸阿格列汀的合成方法，其特征在于，步驟（2）中堿試劑與(R)-3-(3-Boc-氨基哌啶-1-基)-3-氧代丙酸乙酯（II）的投料量摩爾比為1.1~1.3：1。

5.根據權利要求1所述的苯甲酸阿格列汀的合成方法，其特征在于，步驟（2）中所述關環反應的反應溫度為60~80℃，反應時間為6~9小時。

6.根據權利要求1所述的苯甲酸阿格列汀的合成方法，其特征在于，步驟（3）中酸與阿格列汀的前體（III）的投料量摩爾比為1.1~1.3：1。

7.根據權利要求1所述的苯甲酸阿格列汀的合成方法，其特征在于，步驟（3）中反應溫度為60~70℃，反應時間為6~8小時。

8.根據權利要求1所述的苯甲酸阿格列汀的合成方法，其特征在于，步驟（4）中反應溫度為60~80℃，反應時間為6~9小時。