[發明專利]一種制備達比加群酯中間體的方法

無效

• 申請號: 201410310415.9
• 申請日: 2014-07-01
• 公開（公告）號: CN104130185A
• 公開（公告）日: 2014-11-05
• 發明（設計）人: 李立標;孫建華;張瑾;鄭愛;胡媛
• 申請（專利權）人: 蚌埠豐原醫藥科技發展有限公司
• 主分類號: C07D213/75
• 分類號: C07D213/75
• 代理公司: 北京路浩知識產權代理有限公司 11002
• 代理人: 王文君

技術領域

本發明涉及本發明屬于藥物化學、制藥工程技術領域，涉及一種口服抗凝血藥達比加群酯關鍵中間體的化學合成方法。

背景技術

達比加群(Dabigatran)最早公開于國際專利WO98/37075中，后由德國Boehringer?Ingelheim(勃林格殷格翰)公司開發上市，是一種新型口服抗凝血藥物。該藥于2008年4月率先在德國和英國上市，2010年10月又被美國FDA批準用于減少非瓣膜性房顫患者發生中風及全身性栓塞風險。該藥具有口服、強效、無需特殊用藥監測、藥物相互作用少等特點，市場需求量比較大。

化合物3-[(3-氨基-4-甲基氨基苯甲酰)吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯是達比加群酯化學合成中的關鍵中間體，該化合物的化學式為：

目前，專利WO98/37075、WO2012/152855等現有技術提供的達比加群酯的制備方法中，該中間體的制備均使用了價格高昂的重金屬催化劑Pd/C與H₂組合進行硝基的還原。由于Pd/C價格較高，易失活，很難循環利用，生產成本較高，且產物中易造成重金屬鈀的殘留，影響終產品達比加群酯的質量；氫氣易燃易爆，具有一定的危險。

發明內容

本發明的目的是克服現有技術存在的問題，提供一種成本較低、產品收率和純度較高、且安全易行的制備達比加群酯中間體的方法。

本發明提供了一種制備達比加群酯中間體的方法，所述方法為化學合成方法，合成反應式為：

所述方法包括以下步驟：

1)以化合物(2)4-甲氨基-3-硝基苯甲酸為起始原料進行氯化反應；

2)將步驟1)所得產物與化合物(3)進行縮合反應，得到化合物(4)；

3)以鐵粉或鋅粉為還原劑，化合物(4)在酸性加熱條件下進行還原反應；反應結束后，調節溶液pH值至弱堿性，熱過濾，達比加群酯中間體即得；

其中，

步驟1)所述氯化反應中，氯化試劑選用氯化亞砜、三氯化磷或五氯化磷，優選為氯化亞砜；催化劑選用二甲基甲酰胺(DMF)、三乙胺、吡啶或二甲氨基吡啶，優選為DMF；反應溶劑選用二氯甲烷或甲苯，優選為二氯甲烷；

步驟2)所述縮合反應中，催化劑選用三乙胺或碳酸鉀；反應溶劑選用二氯甲烷；

步驟3)所述還原反應中，還原劑選用鐵粉或鋅粉；反應溶劑選用醇類和水的混合溶劑，所述醇類優選為甲醇或乙醇；反應溶液的pH值為2～5，優選為3～4，用于調節pH值的試劑選用冰醋酸；反應溫度為60～90℃，優選為60～70℃；

步驟3)所述還原反應結束后，將溶液的pH值調節至弱堿性；具體的，所述弱堿性pH值為7.5～8.5，優選為pH＝8.0；用于調節pH值的試劑選用K₂CO₃、Na₂CO₃、KHCO₃或NaHCO₃溶液。

具體的，所述制備達比加群酯中間體的方法包括以下步驟：

1)氯化反應：向反應瓶中加入4-甲氨基-3-硝基苯甲酸、二氯甲烷和DMF，攪拌下加熱至40℃后，滴加氯化亞砜，0.5h滴加完畢，保持40℃回流反應5h，減壓濃縮至干，得黃色固體；

2)縮合反應：在步驟1)所得產物中加入二氯甲烷，攪拌至固體基本溶解，加入三乙胺，加熱至40℃后，滴加N-2-吡啶基-丙氨酸乙酯，0.5h滴加完畢，保持40℃回流反應5h；待反應液降至室溫后，分別用飽和碳酸氫鈉溶液和水洗滌，萃取所得有機層用無水硫酸鈉干燥后過濾，濾液濃縮至干得油狀物，加入無水乙醇溶解，攪拌降溫結晶，-7℃冷凍過夜，次日抽濾，50℃真空烘干2h，得黃色固體；

3)還原反應：將水加入反應瓶，用冰醋酸調pH為3～4，加入鐵粉，機械攪拌下加熱至60～70℃后，攪拌0.5h，滴加步驟2)所得產物的乙醇的溫溶液，20min內滴加完畢，保持60～70℃反應0.5h；反應完畢后，用碳酸鈉飽和溶液將pH值調為7.5～8.5，熱濾，二氯甲烷萃取，水洗滌合并后的二氯甲烷層，無水硫酸鈉干燥，負壓濃縮得油狀物，加入乙酸乙酯加熱溶解完全，攪拌降溫結晶，冰箱冷凍過夜，次日過濾，冰凍乙酸乙酯洗滌，40℃真空烘箱干燥，達比加群酯中間體即得。

本發明提供的制備達比加群酯中間體的方法以及所述方法獲得的產物，可應用于達比加群酯的化學合成。

本發明提供的方法具有以下顯著技術效果：