[發(fā)明專利]一種制備達比加群酯中間體的方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410310415.9
• 申請日: 2014-07-01
• 公開（公告）號: CN104130185A
• 公開（公告）日: 2014-11-05
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 李立標(biāo);孫建華;張瑾;鄭愛;胡媛
• 申請（專利權(quán)）人: 蚌埠豐原醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司
• 主分類號: C07D213/75
• 分類號: C07D213/75
• 代理公司: 北京路浩知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11002
• 代理人: 王文君

1.一種制備達比加群酯中間體的方法，其特征在于，所述方法為化學(xué)合成方法，合成反應(yīng)式為:

所述方法包括以下步驟：

1)以化合物(2)4-甲氨基-3-硝基苯甲酸為起始原料進行氯化反應(yīng)；

2)將步驟1)所得產(chǎn)物與化合物(3)進行縮合反應(yīng)，得到化合物(4)；

3)以鐵粉或鋅粉為還原劑，化合物(4)在酸性加熱條件下進行還原反應(yīng)；反應(yīng)結(jié)束后，調(diào)節(jié)溶液pH值至弱堿性，熱過濾，達比加群酯中間體即得。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟1)所述氯化反應(yīng)中，氯化試劑選用氯化亞砜、三氯化磷或五氯化磷；催化劑選用DMF、三乙胺、吡啶或二甲氨基吡啶；反應(yīng)溶劑選用二氯甲烷或甲苯。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，步驟1)所述氯化反應(yīng)中，氯化試劑選用氯化亞砜；催化劑選用DMF；反應(yīng)溶劑選用二氯甲烷。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟2)所述縮合反應(yīng)中，催化劑選用三乙胺或碳酸鉀；反應(yīng)溶劑選用二氯甲烷。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟3)所述還原反應(yīng)中，反應(yīng)溶劑選用醇類和水的混合溶劑；反應(yīng)溶液的pH值為2～5，用于調(diào)節(jié)pH值的試劑選用冰醋酸；反應(yīng)溫度為60～90℃。

6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，步驟3)所述還原反應(yīng)中，反應(yīng)溶劑選用甲醇或乙醇和水的混合溶劑；反應(yīng)溶液的pH值為3～4，用于調(diào)節(jié)pH值的試劑選用冰醋酸；反應(yīng)溫度為60～70℃。

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟3)所述弱堿性pH值為7.5～8.5；用于調(diào)節(jié)pH值的試劑選用K₂CO₃、Na₂CO₃、KHCO₃或NaHCO₃溶液。

8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，所述pH值為8.0。

9.根據(jù)權(quán)利要求1～8任意一項所述的方法，其特征在于，所述方法包括以下具體步驟：

1)氯化反應(yīng)：向反應(yīng)瓶中加入4-甲氨基-3-硝基苯甲酸、二氯甲烷和DMF，攪拌下加熱至40℃后，滴加氯化亞砜，0.5h滴加完畢，保持40℃回流反應(yīng)5h，減壓濃縮至干，得黃色固體；

2)縮合反應(yīng)：在步驟1)所得產(chǎn)物中加入二氯甲烷，攪拌至固體基本溶解，加入三乙胺，加熱至40℃后，滴加N-2-吡啶基-丙氨酸乙酯，0.5h滴加完畢，保持40℃回流反應(yīng)5h；待反應(yīng)液降至室溫后，分別用飽和碳酸氫鈉溶液和水洗滌，萃取所得有機層用無水硫酸鈉干燥后過濾，濾液濃縮至干得油狀物，加入無水乙醇溶解，攪拌降溫結(jié)晶，-7℃冷凍過夜，次日抽濾，50℃真空烘干2h，得黃色固體；

3)還原反應(yīng)：將水加入反應(yīng)瓶，用冰醋酸調(diào)pH為3～4，加入鐵粉，機械攪拌下加熱至60～70℃后，攪拌0.5h，滴加步驟2)所得產(chǎn)物的乙醇的溫溶液，20min內(nèi)滴加完畢，保持60～70℃反應(yīng)0.5h；反應(yīng)完畢后，用碳酸鈉飽和溶液將pH值調(diào)為7.5～8.5，熱濾，二氯甲烷萃取，水洗滌合并后的二氯甲烷層，無水硫酸鈉干燥，負壓濃縮得油狀物，加入乙酸乙酯加熱溶解完全，攪拌降溫結(jié)晶，冰箱冷凍過夜，次日過濾，冰凍乙酸乙酯洗滌，40℃真空烘箱干燥，達比加群酯中間體即得。

10.權(quán)利要求1～9任意一項所述方法在達比加群酯化學(xué)合成中的應(yīng)用。