[發(fā)明專(zhuān)利]一種纈沙坦中間體的改進(jìn)方法

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410307542.3
• 申請(qǐng)日: 2014-06-28
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN104072386A
• 公開(kāi)（公告）日: 2014-10-01
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 朱曉仁;陜年平;張文靈;王鵬
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 浙江華海藥業(yè)股份有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07C253/30
• 分類(lèi)號(hào): C07C253/30;C07C255/58
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

1.一種制備纈沙坦中間體N-((2’-氰基聯(lián)苯-4-基)-甲基)-L-纈氨酸酯化物鹽酸鹽化合物I的方法，其特征在于包括以下步驟：?

(1)L-纈氨酸在醇類(lèi)溶劑中與氯化亞砜發(fā)生酯化反應(yīng)得到L-纈氨酸酯化物鹽酸鹽，其中醇類(lèi)為甲醇、乙醇、芐醇中的一種；?

(2)將步驟(1)得到的L-纈氨酸酯化物鹽酸鹽和2’-氰基-4-溴甲基聯(lián)苯在醇類(lèi)溶劑及縛酸劑存在下發(fā)生縮合反應(yīng)得到N-((2’-氰基聯(lián)苯-4-基)-甲基)-L-纈氨酸酯化物鹽酸鹽化合物I；其中R為-CH₃，-C₂H₅或。?

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于L-纈氨酸與氯化亞砜質(zhì)量比為1∶1.1～1∶1.2。?

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述醇類(lèi)為甲醇、乙醇、芐醇中的一種，優(yōu)選為甲醇。?

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于酯化反應(yīng)在回流溫度下反應(yīng)時(shí)間為4～6小時(shí)。?

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于酯化反應(yīng)醇類(lèi)的體積用量與L-纈氨酸體積質(zhì)量比(v/m)為3∶1～8∶1，優(yōu)選為3∶1～5∶1。?

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于縮合反應(yīng)所用醇類(lèi)體積用量與L-纈氨酸體積質(zhì)量用量比(v/m)為4∶1～10∶1，優(yōu)選為4∶1～6∶1。?

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(2)所述縛酸劑選自碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀中的一種，優(yōu)選為碳酸鈉或碳酸鉀。?

8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于縛酸劑質(zhì)量用量與L-纈氨酸質(zhì)量用量比(m/m)為1.25∶1～2.5∶1，優(yōu)選為1.25∶1。?

9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于溶解縛酸劑水的體積用量與L-纈氨酸質(zhì)量比(v/m)為3∶1～6∶1，優(yōu)選為3∶1。?

10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于2’-氰基-4-溴甲基聯(lián)苯與纈氨酸摩爾比為0.8∶1～1∶1，優(yōu)選0.8∶1。?

11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于縮合回流反應(yīng)時(shí)間為4～8小時(shí)，優(yōu)選為4～6小時(shí)。?