[發(fā)明專利]一種纈沙坦中間體的改進方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410307542.3
• 申請日: 2014-06-28
• 公開（公告）號: CN104072386A
• 公開（公告）日: 2014-10-01
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 朱曉仁;陜年平;張文靈;王鵬
• 申請（專利權(quán)）人: 浙江華海藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號: C07C253/30
• 分類號: C07C253/30;C07C255/58
• 代理公司: 暫無信息
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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，具體涉及一種制備纈沙坦中間體的改進方法。

發(fā)明背景

纈沙坦是由諾華開發(fā)的抗血壓藥，1996年首先在德國上市，纈沙坦是一種血管緊張素II受體拮抗劑，主要通過阻斷血管緊張素II與AT1受體結(jié)合，使血管平滑肌舒張而起到降壓作用，同時也抑制血管緊張素II引起的血管平滑肌增生、內(nèi)皮功能損害、水鈉潴留等作用，具有心、腎、血管保護作用。

纈沙坦合成的主流路線概括起來有兩條，路線一：CN100522953C公開以BBTT(保護基四氮唑聯(lián)苯)與L-纈氨酸酯化物縮合，再與正戊酰氯反應(yīng)，經(jīng)堿解、酸化、脫保護基得纈沙坦。

路線二：WO2009125416公開以L-纈氨酸酯化物與2’-氰基-4-溴甲基聯(lián)苯進行縮合，再與正戊酰氯反應(yīng)，經(jīng)上四氮唑、堿解、酸化得纈沙坦。

本發(fā)明主要正對路線二中合成化合物II即N-((2’-氰基聯(lián)苯-4-基)-甲基)-L-纈氨酸酯化物鹽酸鹽的工藝進行改進。

WO2009125416、US20090203921公開將L-纈氨酸投入5～10倍重量的醇類溶劑溶解，滴加氯化亞砜進行酯化反應(yīng)，得化合物I(L-纈氨酸酯化物鹽酸鹽)。化合物I與2’-氰基-4-溴甲基聯(lián)苯以10倍重量的乙酸乙酯或二氯甲烷作溶劑在2～5倍當量縛酸劑存在的條件下進行縮合，得化合物II。

此方法存在一定的缺點：酯化步驟以醇類為溶劑，縮合工序以乙酸乙酯或二氯甲烷為溶劑，所用溶劑不一樣，酯化工序甲醇必須蒸干；且兩步反應(yīng)所用溶劑量、縛酸劑量太大，導致成本過高，后處理產(chǎn)生大量廢水，不利于環(huán)保。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供了一種成本相對較低，環(huán)境友好，操作簡便的N-((2’-氰基聯(lián)苯-4-基)-甲基)-L-纈氨酸酯化物鹽酸鹽的制備方法，生產(chǎn)的N-((2’-氰基聯(lián)苯-4-基)-甲基)-L-纈氨酸酯化物鹽酸鹽質(zhì)量符合纈沙坦生產(chǎn)對高質(zhì)量中間體的要求。

更具體而言，本發(fā)明提供了一種合成纈沙坦中間體N-((2’-氰基聯(lián)苯-4-基)-甲基)-L-纈氨酸酯化物鹽酸鹽的改進方法，包括以下步驟：

(1)L-纈氨酸在醇類溶劑中與氯化亞砜反應(yīng)得到L-纈氨酸酯化物鹽酸鹽。

(2)L-纈氨酸酯化物鹽酸鹽和2’-氰基-4-溴甲基聯(lián)苯在對應(yīng)醇類溶劑及縛酸劑存在下發(fā)生縮合反應(yīng)得到N-((2’-氰基聯(lián)苯-4-基)-甲基)-L-纈氨酸酯化物鹽酸鹽。

步驟(1)所述L-纈氨酸與氯化亞砜質(zhì)量比為1∶1.1～1∶1.2。

步驟(1)所述醇類為甲醇、乙醇、芐醇中的一種，優(yōu)選為甲醇。

步驟(1)所述反應(yīng)可在回流溫度下反應(yīng)4～6小時。

步驟(1)所述酯化反應(yīng)醇類溶劑體積用量與L-纈氨酸質(zhì)量用量比(v/m)為3∶1～8∶1，優(yōu)選為3∶1～5∶1。

步驟(2)所述縮合反應(yīng)所用醇類溶劑體積用量與L-纈氨酸體積質(zhì)量比(v/m)為4∶1～10∶1，優(yōu)選為4∶1～6∶1。

步驟(2)所述縛酸劑選自碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀中的一種，優(yōu)選為碳酸鈉或碳酸鉀。

步驟(2)所述縛酸劑質(zhì)量與L-纈氨酸質(zhì)量比(m/m)為1.25∶1～2.5∶1，優(yōu)選為1.25∶1。

步驟(2)所述溶解縛酸劑水的體積用量與L-纈氨酸質(zhì)量用量比(v/m)為3∶1～6∶1，優(yōu)選為3∶1。

步驟(2)所述2’-氰基-4-溴甲基聯(lián)苯與纈氨酸摩爾比為0.8∶1～1∶1，優(yōu)選0.8∶1。

步驟(2)所述縮合反應(yīng)可在回流溫度下反應(yīng)4～8小時，優(yōu)選為4～6小時。

步驟(2)縮合反應(yīng)結(jié)束，體系降至室溫，滴加鹽酸調(diào)節(jié)pH值。pH調(diào)節(jié)完畢，蒸干溶劑，加入一定量洗滌溶劑打漿，過濾，濾餅烘干得N-((2’-氰基聯(lián)苯-4-基)-甲基)-L-纈氨酸酯化物鹽酸鹽。所述滴加鹽酸后pH值為1.0～2.0；

所述洗滌溶劑選自乙酸乙酯、甲酸乙酯、甲苯、二氯甲烷中的一種或兩種，優(yōu)選為乙酸乙酯、二氯甲烷；所述洗滌溶劑體積用量與L-纈氨酸質(zhì)量用量(v/m)為1∶1～3∶1，優(yōu)選為1∶1～1∶1.5。

本發(fā)明涉及的反應(yīng)式如下

其中，R＝CH₃，C₂H₅或