[發(fā)明專(zhuān)利]一種適合氫溴酸沃替西汀工業(yè)化生產(chǎn)的合成方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410305506.3
• 申請(qǐng)日: 2014-07-01
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN104130212A
• 公開(kāi)（公告）日: 2014-11-05
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 徐奎;劉麗
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 安徽省逸欣銘醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07D295/096
• 分類(lèi)號(hào): C07D295/096
• 代理公司: 無(wú)
• 代理人: 無(wú)

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種生產(chǎn)抗抑郁藥的方法，具體地說(shuō)涉及一種工業(yè)化生產(chǎn)抗抑郁藥氫溴酸沃替西汀的方法，涉及一種氫溴酸沃替西汀新的合成方法，屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域。?

背景技術(shù)

重度抑郁癥是一種致殘性精神疾病，其特點(diǎn)是有情緒改變，干擾工作，影響睡眠、學(xué)習(xí)、飲食和娛樂(lè)，對(duì)日?；顒?dòng)沒(méi)興趣，失眠或過(guò)度睡眠，不安，激動(dòng)，疲乏，犯罪感或無(wú)用感，思維或注意力集中困難，自殺念頭等，但患者癥狀不完全相同?；诨颊邔?duì)藥物的反應(yīng)不同，有多種藥物可供其選擇。美國(guó)和其他國(guó)家進(jìn)行的6次隨機(jī)臨床試驗(yàn)表明，沃替西汀與安慰劑組比對(duì)重度抑郁癥有明顯療效。?

氫溴酸沃替西汀?(vortioxetine?hydrobromide)，化學(xué)名為?1-[2-[(2,4-?二甲基苯基)巰基]苯基]-哌嗪氫溴酸鹽，是5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的抑制劑，并對(duì)其受體進(jìn)行活性調(diào)節(jié)，由靈北?(Lundbeck)?和武田?(Takeda)?聯(lián)合研發(fā)，2013?年?9?月獲美國(guó)?FDA批準(zhǔn)上市，商品名?Brintellix，臨床用于治療重度抑郁癥和廣泛性焦慮癥。?

氫溴酸沃替西汀的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：?

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?????有關(guān)(I)的制備方法，據(jù)公開(kāi)的文獻(xiàn)報(bào)道，主要可以分為以下幾種方法：

??????方法一、氫溴酸沃替西汀WO?2003029232專(zhuān)利中以N-溴代苯基-N-保護(hù)基(pg)哌嗪為起始原料，與2,?4-二甲基巰基苯反應(yīng)得到帶有保護(hù)基的沃替西汀，再通過(guò)脫保護(hù)得到目標(biāo)化合物(I)。

???

該方法起始原料國(guó)內(nèi)無(wú)，且合成中催化劑價(jià)格昂貴，不易得。

方法二、氫溴酸沃替西汀WO?2007144005及WO?2010094285?專(zhuān)利中以溴代苯丙醚為起始原料，與單取代保護(hù)的哌嗪反應(yīng)，得到帶有保護(hù)基的沃替西汀，再通過(guò)脫保護(hù)得到目標(biāo)化合物(I)。?

該方法同樣起始原料國(guó)內(nèi)無(wú)，且合成中催化劑價(jià)格昂貴，不易得，同時(shí)反應(yīng)中存在諸多競(jìng)爭(zhēng)副反應(yīng)。?

方法三、氫溴酸沃替西汀W0?2007144005及W02013?102573專(zhuān)利公開(kāi)了一種改進(jìn)的沃替西汀的制備方法，即直接通過(guò)三個(gè)官能團(tuán)化合物，在一定的催化劑作用下，通過(guò)一鍋煮的方法制備得到沃替西汀(I)。?

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該方法無(wú)需經(jīng)過(guò)哌嗪的保護(hù)和脫保護(hù)，但該方法并沒(méi)有從根本上解決雙鹵素的競(jìng)爭(zhēng)副反應(yīng)，因而實(shí)際所得的產(chǎn)物的純度只有90%左右。所以如果使用該方法，同樣需要解決后續(xù)的純化問(wèn)題，另外，該方法使用了價(jià)格昂貴的催化劑，成本高，難回收，使得該方法的工業(yè)化難度增加。

方法四、氫溴酸沃替西汀CN?103788019A?公開(kāi)了以2-硝基苯硫酚或2-胺基苯硫酚及2，4-二甲基鹵代苯為起始原料，發(fā)生縮合反應(yīng)生成2-?(2，4-二甲基苯基硫烷基)硝基苯或2-?(2，4-二甲基苯基硫烷基)苯胺，2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)苯胺在堿性條件下與二(2-Y取代)乙胺發(fā)生環(huán)合反應(yīng)得到沃替西汀(I)。?

???

該方法雖進(jìn)一步改進(jìn)，但反應(yīng)需要還原時(shí)運(yùn)用大量的還原性鐵粉，和貴重金屬催化劑，操作繁瑣，成本高，收率低。

??

????方法四、氫溴酸沃替西?。ㄖ袊?guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志，2014，45（4），301～302），以鄰氟硝基苯為起始原料，經(jīng)4步反應(yīng)制得沃替西汀(I)。

該方法較前面有大幅度改進(jìn)，但仍然操作繁瑣，收率低，同時(shí)生產(chǎn)需要高壓，不利于工業(yè)化生產(chǎn)（中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志，2014,45（4），301～302）。?

發(fā)明內(nèi)容

在綜合前人工作的基礎(chǔ)和實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，本發(fā)明提供了合成達(dá)氫溴酸沃替西汀的一種新方法。?

???????

本發(fā)明的發(fā)明目的是通過(guò)以下技術(shù)方案和步驟實(shí)現(xiàn)的：

a、Ⅱ的制備：

鄰氟苯胺和Boc酸酐在適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑中40～100℃下反應(yīng)達(dá)到終點(diǎn)，反應(yīng)完畢冷卻至室溫，濃縮至干，加入醚類(lèi)溶劑攪拌10～20min，傾去醚類(lèi)溶劑，濃縮即得無(wú)色油狀物中間體Ⅱ；

b、Ⅲ的制備：

中間體Ⅱ和2，4-二甲基苯硫酚在DMF溶劑中在堿性條件下60～140℃下反應(yīng)達(dá)到終點(diǎn)，冷卻，加水后經(jīng)萃取，洗滌，濃縮即得無(wú)色油狀物中間體Ⅲ；

c、Ⅳ的制備：