[發明專利]一種適合氫溴酸沃替西汀工業化生產的合成方法

有效

• 申請號: 201410305506.3
• 申請日: 2014-07-01
• 公開（公告）號: CN104130212A
• 公開（公告）日: 2014-11-05
• 發明（設計）人: 徐奎;劉麗
• 申請（專利權）人: 安徽省逸欣銘醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D295/096
• 分類號: C07D295/096
• 代理公司: 無
• 代理人: 無

1.一種新的制備氫溴酸沃替西?。↖）的方法，其結構式為：

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其特征在于以鄰氟苯胺為起始原料，經過4步反應制得氫溴酸沃替西汀，合成路線為：

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?反應步驟為：

a、Ⅱ的制備：

鄰氟苯胺和Boc酸酐在適當的有機溶劑中40～100℃下反應達到終點，反應完畢冷卻至室溫，濃縮至干，加入醚類溶劑攪拌10～20min，傾去醚類溶劑，濃縮即得無色油狀物中間體Ⅱ；

b、Ⅲ的制備：

中間體Ⅱ和2，4-二甲基苯硫酚在DMF溶劑中在堿性條件下60～140℃下反應達到終點，冷卻，加水后經萃取，洗滌，濃縮即得無色油狀物中間體Ⅲ；

c、Ⅳ的制備：

中間體Ⅲ和三氟乙酸在適當的有機溶劑中10～40℃下反應達到終點，然后經過稀釋，堿化，萃取洗滌、干燥濃縮等后處理得到無色油狀物中間體Ⅳ；

d、Ⅰ的制備：

中間體Ⅳ和雙(2-溴乙基)胺氫溴酸鹽在適當的有機溶劑中100～230℃下反應達到終點，冷卻析晶，離心，粗品用甲醇或甲醇水混合溶劑精制即得臨床藥用的氫溴酸沃替西汀。

2.根據權利要求1所述的一種新的制備氫溴酸沃替西汀的方法，其特征在于制備中間體Ⅱ時，鄰氟苯胺和Boc酸酐的摩爾配比為1:1.2～2，優選1:1.5；所采用的適當有機溶劑為四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二氯甲烷，優選四氫呋喃；優選的反應溫度為回流溫度；后處理加入的醚類為異丙醚、石油醚，優選石油醚。

3.根據權利要求1所述的一種新的制備氫溴酸沃替西汀的方法，其特征在于制備中間體Ⅲ時，該步驟堿性條件指的是有機堿或無機堿存在下進行，其中無機堿可選自碳酸氫鉀、碳酸鉀、碳酸艷、碳酸鈉、碳酸氫鈉；有機堿可選自吡啶、DMAP、DIPEA、?DBU、三乙胺，最優選的堿為DIPEA（N，N-二異丙基乙胺）；反應溫度優選80～90℃，反應后處理萃取溶劑優選乙酸乙酯。

4.根據權利要求1所述的一種新的制備氫溴酸沃替西汀的方法，其特征在于制備中間體Ⅳ時，所采用的適當有機溶劑為二氯甲烷、四氫呋喃、三氯甲烷、乙酸乙酯，優選二氯甲烷；反應溫度優選20～30℃，稀釋劑優選二氯甲烷，堿化劑優選0.1～1M的氫氧化鈉溶液。

5.根據權利要求1所述的一種新的制備氫溴酸沃替西汀的方法，其特征在于制備氫溴酸沃替西汀時，中間體Ⅳ和雙(2-溴乙基)胺氫溴酸鹽的摩爾配比為1:1.05～1.2，優選1:1.1；所采用的適當有機溶劑為二乙二醇單甲醚、二乙二醇單乙醚、二乙二醇單丁醚、乙二醇碳酸酯、.二乙二醇乙酸酯，優選二乙二醇單甲醚；優選的反應溫度為130～220℃。

6.根據權利要求5所述的一種新的制備氫溴酸沃替西汀的方法，其特征在于制備氫溴酸沃替西汀時，精制時混合溶劑甲醇與水的體積比為10:1～2，優選10:1。