[發明專利]一種用液相色譜法分析重酒石酸卡巴拉汀有關物質的方法

在審

• 申請號: 201410303700.8
• 申請日: 2014-06-30
• 公開（公告）號: CN104133009A
• 公開（公告）日: 2014-11-05
• 發明（設計）人: 趙路路;郭夏
• 申請（專利權）人: 北京萬全德眾醫藥生物技術有限公司
• 主分類號: G01N30/02
• 分類號: G01N30/02
• 代理公司: 無
• 代理人: 無

技術領域

本發明屬于分析化學領域，具體涉及一種液相色譜法分離分析重酒石酸卡巴拉汀及其有關物質的方法。

背景技術

重酒石酸卡巴拉汀是諾華公司開發的用于治療中輕度阿爾茨海默病的藥物，同時是治療AD的一線藥物。重酒石酸卡巴拉汀英文化學名為Ethylmethyl-carbamic?Acid?3-[(1S)-1-(Dimethylamino)ethyl]phenyl?Ester,?Bitartrate，分子式為C₁₈H₂₈N₂O₈。重酒石酸卡巴拉汀結構式為：

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在合成該化合物的過程中，有幾步重要的中間體可能會由于去除雜質不完全而影響藥物的純度和質量。降解雜質是在藥物生產或貯藏過程中產生的，無治療作用且影響藥物的穩定性和療效，嚴重的甚至危害人體健康。對于重酒石酸卡巴拉汀的合成主要控制的有關物質有3個，分別是有關物質1：3-（1-Dimethylamino-ethyl）-phenol、有關物質2：Dimethyl-carbamic?acid?3-(1-dimethylamino-ethyl)-phenyl?ester、有關物質3：2,3-Bis-(4-methyl-benzoyloxy)-succinic?acid，結構式分別為：

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有關物質1???????????????????????有關物質2????????????????????????????有關物質3

對于合成重酒石酸卡巴拉汀中引入的有關物質和貯藏過程中產生的降解雜質，不論是在原料藥還是制劑中都是需要進行質量控制的，因此，實現重酒石酸卡巴拉汀及其有關物質的分離與分析，在重酒石酸卡巴拉汀的合成和制劑過程的質量控制方面具有重要的現實意義。

發明內容

本發明的目的在于提供一種分析重酒石酸卡巴拉汀的純度以及分離其有關物質的方法，從而實現重酒石酸卡巴拉汀與其有關物質的分離和測定，保證重酒石酸卡巴拉汀及含重酒石酸卡巴拉汀制劑的質量控制。

本發明所述的用液相色譜法分析重酒石酸卡巴拉汀的純度以及分離其有關物質的方法，是采用以辛烷基硅烷鍵合硅膠為填料的色譜柱，以一定比例的無機鹽緩沖溶液－有機相為流動相。

本發明所述的色譜柱選自品牌為Kromasil、Ultimate和Apollo的色譜柱，優選Apollo-C₈或Ultimate?-C₈。

本發明所述的有機相選自以下化合物：甲醇、乙腈、丙醇、異丙醇、四氫呋喃等，優選為乙腈。

本發明所述的流動相無機鹽緩沖溶液-有機相采用等度洗脫。

本發明所述的無機鹽緩沖溶液中包含的無機鹽選自磷酸鹽、碳酸鹽、檸檬酸鹽，優選為磷酸鹽，最優為磷酸二氫鈉。

本發明所述的無機鹽緩沖溶液中包含的無機鹽的濃度為0.01～0.1mol/L，優選濃度為0.01mol/L。

本發明所述的分離分析方法，可按照以下方法實現：

1)?取重酒石酸卡巴拉汀或含重酒石酸卡巴拉汀的制劑樣品適量，用流動相溶解樣品，配制成每1mL含重酒石酸卡巴拉汀0.1～1.5mg，優選為0.5mg/mL的樣品溶液。

2)?設置流動相流速為0.5～1.5mL/min?，優選為1.0mL/min，檢測波長為200～250nm，優選為215nm，柱溫箱溫度為10～40℃，優選為25℃。

3)?取1)的樣品溶液10～50μL，優選為10μL注入液相色譜儀，完成重酒石酸卡巴拉汀及其有關物質的分離與分析。

本發明所述的緩沖溶液最優pH值為3.0。

本發明使用的儀器與最優色譜條件為：

高效液相色譜儀的型號，無特別要求，本發明采用的色譜儀為島津：LC-20ATvp，SPD-M20Avp

色譜柱：C₈（Kromasil，250×4.6?mm，5μm）

流動相：磷酸二氫鈉緩沖液（稱取1.56g?NaH₂PO₄，2.16g辛烷磺酸鈉，加水1000ml使溶解，磷酸溶液調節pH至3.0）-乙腈（75：25）

流速：1.0mL/min

檢測波長：215nm。